Прорыв в способах доставки ЛС
Пероральный путь — наиболее удобный способ введения ЛС – почти 80% медикаментов вводится перорально. Несмотря на удобство, возможность самостоятельного приема, экономичность, безболезненность и неинвазивность, пероральный путь введения ЛС имеет известные ограничения. Особенно отчетливо недостатки перорального приема ЛС заметны для фуросемида, циметидина, эналаприлата, гидрохлоротиазида, лозартана и др., поскольку их отличительной чертой является низкая биодоступность из-за плохой проницаемости через ЖКТ, что приводит к абсорбции 3-10% пероральной дозы. Чтобы преодолеть эту проблему, пациент принимает дозу ЛС в 10-30 раз больше, чем требуется организму, причем большая часть ЛС выходит с экскрементами. Это может усугубить язвы ЖКТ, синдром раздраженного кишечника, геморрой, болезнь Крона и язвенные колит. Есть и негативная финансовая составляющая использования избыточного количества ЛС.
Для решения подобных проблем были разработаны различные лекарственные формы с пролонгированным высвобождением. Липосомы, мицеллы и другие нанообъекты улучшают стабильность и растворимость ЛС, особенно в гидрофобной и кислой среде ЖКТ. Однако при пероральном введении эти компоненты не могут существенно увеличить период полувыведения. Предельный прирост периода полувыведение колеблется от 30 до 60 минут.
Инновационный подход
В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Advances 11 марта 2022 года, ученые представили перспективное решение проблемы низкой биодоступности — “бактериальную лодку”, Bacterioboat (BB). Это грамположительная Lactobacillus reuteri, которая может переносить и доставлять различные грузы: ЛС, микро- и макромолекулы в микроворсинки кишечника с помощью нескольких ключевых компонентов:
1) биопленки, состоящей из смеси различных полисахаридов и более чем 40 типов белков, включая белки, связывающиеся со слизью – она отвечает за прикрепление к поверхности микроворсинок кишечника;
2) инкапсулированной клеточной стенки с мезопористыми углеводными наночастицами (мезопористость означает наличие полостей или каналов с диаметром в интервале 2–50 нм), способными поглощать различные молекулы и в дальнейшем устойчиво их высвобождать вокруг микроворсинок, приводя к эффективному всасыванию ЛС в кишечнике.
Дизайн исследования
Эксперименты проводились на мышах с опухолями с использованием цитостатика 5-фторурацила (5-ФУ), загруженного в BB. Максимальная загрузка BB составила 16% от сухого веса. Эффективность нового способа доставки сравнивали с традиционной схемой перорального лечения 5-ФУ [50 мг/кг массы тела (МТ)] и субоптимальным дозированием (25 мг/кг МТ). Кроме того, биодоступность, изменение активности ЛС и побочные эффекты сравнивали с обычным пероральным режимом приема 5-ФУ.
Полисахаридно-белковые выделения BB активно абсорбировались микроворсинками кишечника и способствовали закреплению бактерии в кишечнике в течение нескольких дней. Замедлялось высвобождение ЛС, соответственно увеличивались я период полувыведения и биодоступность.
При классической доставке 5-ФУ достигал максимальной концентрации в образце плазмы мыши через 3 часа, в целом сохраняясь на достаточном уровне в течение 5 часов, но после 8 часов содержание было уже незначительным (красная линия на графике). Однако при BВ-форме концентрация 5-ФУ в плазме поддерживалось на высоком уровне почти 24 часа (голубая линия на графике).
На 29-й день группы грызунов сравнили по проценту уменьшения объема опухоли, а также по медиане выживаемости:
1) 5-ФУ, 25 мг/кг массы тела - уменьшение объема на 57 %, медиана выживаемости 17 дней;
2) 5-ФУ, 50 мг/кг массы тела - уменьшение объема на 78 %, медиана выживаемости 24 дня ;
3) 5-ФУ+BB, 25 мг/кг МТ — уменьшение объема 74 %, медиана выживаемости 19 дней;
4) 5-ФУ+BB, 50 мг/кг МТ – уменьшение объема на 90 %, медиана выживаемости 25 дней.
Необходимы дальнейшие исследования для апробирования и отладки разработки на людях.
