С какими лекарствами нельзя совмещать грейпфрут

Лекарства взаимодействуют не только друг с другом. Один из продуктов питания, дающий потенциально опасные сочетания с большим количеством ЛП  — грейпфрут и его сок. Такое свойство грейпфрута нельзя недооценивать, поскольку в некоторых случаях реакции могут развиться вплоть до фатальных! Знание того, как и с какими лекарствами взаимодействует грейпфрут критически важно для фармацевтов и провизоров.

Принцип взаимодействия

Грейпфрутовый сок является мощным ингибитором одного из самых важных ферментов системы цитохрома Р450 — CYP3A4, участвующего в жизненном цикле до 60% лекарств [1]. Ответственны за это содержащиеся в грейпфруте фуранокумарины и в меньшей степени флавоноиды (нарингин, бергамоттин и другие). Таким же свойством обладают и другие цитрусовые: помело, горькие сорта апельсинов, лайм — то есть те, которые родственно связаны с грейпфрутом и также содержат фуранокумарины [2].

Сладкие апельсины, мандарины, лимон такого действия не имеют. Инактивирующий удар грейпфрута приходится на CYP3A4, работающий в кишечнике. Однако употребление грейпфрута или его сока в больших количествах может приводить к снижению концентрации CYP3A4 и в печени.

Влияние грейпфрутового сока на CYP3A4 хорошо изучено.  Кроме CYP3A4 грейпфрут способен подавлять CYP1A2. Этим объясняется усиление действия кофеина. Имеются данные о его влиянии на изоферменты системы цитохрома.  

Ослабляет и усиливает действие

Воздействовать на метаболизм лекарств грейпфрут может двояко:

1. Если лекарственное вещество метаболизируется ферментом до неактивных соединений (это большинство лекарств), то совместный прием с грейпфрутом будет способствовать повышению концентрации активного вещества в крови. Следовательно, это приведет к появлению или усилению его побочных эффектов и даже токсическому воздействию на организм — тяжелым нежелательным лекарственным реакциям (НЛР). Например, грейпфрутовый сок способен повысить концентрацию симвастатина в 9 раз! А это чревато усилением таких распространенных серьезных побочных эффектов статинов как миопатии, которые могут проявиться от легкой миалгии до фатального рабдомиолиза, при котором происходит разрушение мышечной ткани с развитием острой почечной недостаточности [3]. Напомним, что при обычном режиме приема статинов на долю фатального рабдомиолиза приходится 1,5 смерти на 10 млн врачебных предписаний.
2. Если лекарственное вещество под воздействием CYP3A4 цитохромов превращается в активный метаболит, то ингибирование фермента приведет к снижению эффективности лекарства. Примерами может служить сочетание грейпфрутового сока с клопидогрелом и лозартаном. К такому же результату приведет одновременный прием с циклофосфамидом.
3. Дополнительные механизмы действия грейпфрутового сока связаны с влиянием на работу белков-транспортеров: снижает активность P-гликопротеина (P-gp) и полипептидов-переносчиков органических анионов (ОАТР-А, ОАТР-В), при этом повышает активность ОАТР-С. Все эти белки транспортеры препятствуют попаданию и способствуют выведению ксенобиотиков и лекарственных веществ из крови. Эти  дополнительные механизмы могут сочетаться между собой и с воздействием на CYP3A4 и в итоге давать различные  эффекты: биодоступность ЛС увеличивается или снижается.

С одним из дополнительных механизмов связана потеря эффективности противоаллергического фексофенадина при приеме с грейпфрутовым соком, хотя он и не является субстратом для фермента CYP3A4. Если фармакокинетика ЛС только с дополнительными механизмами воздействия грейпфрута, то перерыва в 4 часа между приемом фрукта и ЛС будет достаточно для того, чтобы взаимодействия не произошло.

Высокий риск взаимодействия

При этом, будет ли влиять грейпфрутовый сок на фармакокинетику лекарства зависит не от групповой принадлежности, а от того, является ли лекарственное вещество субстратом для фермента CYP3A4 или белков-транспортеров. Грейпфрутовый сок влияет только на пероральные формы лекарств, всасывающиеся в тонком кишечнике.

Клинически значимые сочетания с высоким и очень высоким риском взаимодействия с грейпфрутовым соком проявляются у:

• Статинов: ловастатина, аторвастатина, симвастатина вплоть до фатального рабдомиолиза. В то же время, грейпфрутовый сок не оказывает действие на правастатин, розувастатин, флувастатин.
• Противоопухолевых препаратов, таких как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, эверолимус, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, сунитиниб, вандетаниб, венурафениб – проявляется миелотоксичность (поражение клеток костного мозга, участвующих в гемопоэзе) и повышается риск опасных для жизни нарушений ритма по типу «пируэт». Совместно с эверолимусом существует риск миелотоксичности, с эрлотинибом – миелотоксичности и нефротоксичности.

В комбинации с:

• Эритромицином — «пируэт», усиление тошноты, рвоты, диареи;
• Амиодароном — удлиннение интервала QT,  желудочковые аритмии, в том числе по типу «пируэт»;
• Апиксабаном — желудочно-кишечное кровотечение;
• Эрготамином — гангрена, инсульт;
• Тикагрелором — желудочно-кишечное, почечное кровотечение;
• Верапамилом — выраженное снижение АД, атриовентрикулярная блокада;
• Декстрометорфаном — галлюцинации, сонливость;
• Домперидоном — «пируэт»;
• Циклоспорином, такролимусом — нефротоксичность, острая почечная дисфункция;
• Клопидогрелом — потеря эффективности.

Средний риск взаимодействия:

• Блокаторы кальциевых каналов: нифедипин, фелодипин, никардипин — усиление гипотензивного эффекта, периферические отеки.
• Средства для лечения эректильной дисфункции: силденафил, тадалафил — спровоцированное грейпфрутовым соком повышение концентрации может привести к гипотонии и сердечному приступу;
• Антидиабетические: репаглинид, саксаглиптин — гипокликемия;
• Антигельминтные: албендазол, празиквантел — головокружение, головная боль, сонливость;
• Пропафенон — брадикардия, нарушения сердечной проводимости, «пируэт»;
• Ривароксабан —  желудочно-кишечное кровотечение;
• Сибутрамин — артериальная гипертензия;
• Эстрадиол, этинилэстрадиол, включая оральные контрацептивы с эстрогенсодержащим компонентом — риск рака молочной железы, тромбозы;
• Солифенацин — "пируэт";
• Силодозин, тамсулозин — постуральная артериальная гипотензия, головокружение;
• У циклофосфамида и лозартана снижается эффективность.

Список ЛП со временем обновляется и пополняется в связи с новыми исследованиями и созданием новых препаратов. Не во всех инструкциях производители отмечают влияние одновременного употребления грейпфрутового сока с препаратом. Но об этом надо знать и обязательно предупреждать покупателей.

Грейпфрутовый сок — наиболее изученный в плане взаимодействия с лекарствами, но не единственный. На биотрансформацию лекарств влияют яблочный, клюквенный, виноградный, ананасовый, апельсиновый, гранатовый и мандариновый соки. Лучше рекомендовать запивать любые лекарства кипяченой водой, а на время курсового лечения от грейпфрута сока лучше отказаться совсем.

Отвечаем на вопросы в прямых эфирах Вконтакте: https://vk.com/pharmznanie

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

Telegram: https://tglink.ru/pharmorden

ВКонтакте: https://vk.me/join/AJQ1d_D2XxaDy9IdzL0e6EqH

Чтобы оставить комментарий к статье, вам нужно зарегистрироваться или войти.

^{Image on Freepik}