Бинокрит раствор для внутривенного и подкожного введения 30000МЕ/0,75 мл шприц инструкция по применению

Раствор для внутривенного и подкожного введения 336 мкг/мл

Количество / шприц (1 доза) 30000МЕ

Активное вещество:

Эпоэтин альфа - 30000 МЕ (252 мкг)1

Вспомогательные вещества:

натрия дигидрофосфата дигидрат - 1,05 мг

натрия гидрофосфата дигидрат - 2,13 мг

натрия хлорид - 3,29 мг

глицин - 3,75 мг

полисорбат-80 - 0,23 мг

хлористоводородная кислота - 0,053 мг2

натрия гидроксид - 0,053 мг2

вода для инъекций - до 0,75 мл

Стимулятор гемопоэза.

Эритропоэтин представляет собой гликопротеин, который стимулирует эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Молекулярная масса эритропоэтина составляет около 32000-40000 дальтон. Белковая фракция составляет около 58 % молекулярной массы и включает 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи связаны с белком тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Эпоэтин альфа, получаемый с использованием генно-инженерной технологии, представляет собой очищенный гликопротеин, по аминокислотному и углеводному составу он идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи у пациентов при анемии.

Бинокрит® имеет максимально высокую степень очистки в соответствии с современными технологическими возможностями. В частности, при количественном анализе активного вещества препарата Бинокрит® не определяются даже следовые количества клеточных линий, на которых осуществляется производство препарата.

Биологическая активность эпоэтина альфа подтверждена в эксперименте in vivo (исследования проводили на здоровых крысах и крысах с анемией, а также на мышах с полицитемией). После введения эпоэтина альфа число эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина и скорость поглощения 59Fe возрастают. В исследованиях in vitro при инкубации с эпоэтином альфа было выявлено усиление инкорпорации 3Н-тимидина в эритроидных ядросодержащих клетках селезенки (в культуре клеток селезенки мыши). Исследования на культуре клеток костного мозга человека показали, что эпоэтин альфа специфически стимулирует эритропоэз и не оказывает влияния на лейкопоэз. Цитотоксического воздействия эпоэтина альфа на клетки костного мозга человека не выявлено.

Эритропоэтин является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток.

Введение эпоэтина альфа сопровождается повышением уровня гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, что способствует улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее значимый эффект эпоэтина альфа отмечен при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью, а также развившихся у пациентов с рядом злокачественных новообразований и системных заболеваний.

Внутривенное введение

Период полувыведения (T½) эпоэтина альфа после многократного внутривенного введения составляет около 4 ч у здоровых добровольцев и около 5 ч у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У детей T½ эпоэтина альфа составляет около 6 ч. Подкожное введение

При подкожном введении концентрация эпоэтина альфа в плазме крови определяется существенно ниже, чем при внутривенном введении, время достижения максимальной концентрации (Cmax) эпоэтина альфа в плазме крови составляет около 12-18 ч после введения. Cmax эпоэтина альфа при подкожном введении составляет лишь 1/2 часть концентрации при внутривенном введении.

Препарат не обладает способностью к кумуляции - концентрация эпоэтина альфа в плазме крови через 24 ч после первой инъекции определяется такой же, как через 24 ч после последней инъекции. При подкожном введении T½ эпоэтина альфа определить сложно, он составляет около 24 ч. Биодоступность эпоэтина альфа при подкожном введении значительно ниже, чем при его внутривенном введении, и составляет около 20%.

Анемия у взрослых и детей, обусловленная хронической почечной недостаточностью (ХПН), в том числе:

• анемия вследствие хронической почечной недостаточности ПН) у детей и взрослых на гемодиализе, а также у взрослых на перитонеальном диализе,
• тяжелая анемия почечного генеза, сопровождающаяся клиническими симптомами у взрослых с ХПН, которым еще не проводили гемодиализ,
• лечение анемии и уменьшение потребности в проведении переливания крови у взрослых, получающих лечение химиотерапевтическими препаратами по поводу солидных новообразований, злокачественной лимфомы или множественной миеломы, а также у лиц с высоким риском осложнений гемотрансфузий, обусловленным общим тяжелым состоянием (в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, если анемия отмечалась и до начала химиотерапии),
• для повышения эффективности переливания аутологичной крови в рамках предепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями у пациентов с уровнем гематокрита, равным 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа. Лечение показано пациентам при умеренно выраженной анемии (при концентрации гемоглобина 10-13 г/дл или 6,2-8,1 ммоль/л), без дефицита железа, если предполагается значительная кровопотеря, а также при обширных хирургических вмешательствах, когда может потребоваться большой объем переливаемой крови (5 и более объемов у мужчин, 4 или более объемов у женщин),
• для уменьшения степени риска при аллогенном переливании крови у взрослых, не имеющих дефицита железа, перед элективной ортопедической операцией, при наличии высокого риска осложнений при проведении гемотрансфузии. Применение препарата ограничено - только у пациентов с умеренно выраженной анемией (например, при концентрации гемоглобина 10-13 г/дл), в том случае, если они не включены в программу сбора аутологичной крови перед операцией с ожидаемой кровопотерей от 900 до 1800 мл,
• анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 ME/мл.

К наиболее частым нежелательным эффектам, возникающим на фоне применения эпоэтина альфа, относятся: дозозависимое повышение артериального давления или усугубление тяжести течения артериальной гипертензии, особенно на ранних этапах применения препарата, появление диареи, тошноты и рвоты, повышение температуры тела, головная боль. Гриппоподобные симптомы наиболее часто отмечаются в начальном периоде лечения.

Отмечалось развитие застойных явлений в дыхательных путях, в том числе в верхних отделах, включая заложенность носа и назофарингит, у пациентов с почечной недостаточностью не проходящих процедуры гемодиализа, на фоне проведения терапии эпоэтином альфа в течение длительного времени. Имеются данные о повышении частоты развития тромботических сосудистых осложнений у пациентов, получающих эритропоэз-стимулирующие агенты.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко: тромбоцитемия1, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), опосредованная через антитела к эритропоэтину1,4.

Нарушения со стороны иммунной системы

частота неизвестна - анафилактическая реакция4, реакции гиперчувствительности4.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

нечасто: гиперкалиемия2.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль,

нечасто: судороги.

Нарушения со стороны сосудов

часто: венозные или артериальные тромбозы3, артериальная гипертензия,

частота неизвестна: гипертонический криз4.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: кашель,

нечасто: застойные явления в дыхательных путях.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: диарея, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: кожная сыпь,

частота неизвестна: ангионевротический отек4, крапивница4.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: артралгия, миалгия, боль в костях, боль в конечностях.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

частота неизвестна: порфирия4.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: повышение температуры тела,

часто: озноб, гриппоподобный синдром, реакции в месте введения, периферические отеки,

частота неизвестна: неэффективность препарата4.

1 частота оценена на основании данных, полученных в течение пострегистрационного применения препарата и на основании спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций.

2 часто у пациентов, находящихся на гемодиализе.

3 включая артериальные и венозные тромбозы, в том числе фатальные, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбозы сосудов сетчатки, артериальные тромбозы, в т.ч. инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, включая ишемический и геморрагический инсульты, транзиторные ишемические атаки, тромбозы шунтов у пациентов, находящихся на гемодиализе, тромбозы в артериовенозных шунтах.

4 см. также раздел «Особые указания».

Описание отдельных нежелательных явлений

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности у пациентов, получающих терапию эпоэтином альфа, включая появление кожной сыпи (в т.ч. крапивницы), развитии анафилактических реакций и ангионевротического отека.

Очень редко (<1/10000) сообщалось о развитии ПККА, опосредованной антителами к эритропоэтину у пациентов, получающих препарат в течение нескольких месяцев или лет.

Применение препарата у детей с ХПН, находящихся на гемодиализе

На сегодняшний день данные по применению препарата в этой категории пациентов, полученные в ходе проведения клинических или пострегистрационных исследований препарата, ограничены. Не сообщалось о развитии каких-либо специфичных для педиатрической популяции нежелательных явлений на фоне применения эпоэтина альфа у детей.

Общая информация

Во время применения препарата Бинокрит® у всех пациентов необходимо проверять и строго контролировать артериальное давление. Следует с осторожностью применять эпоэтин альфа у пациентов с артериальной гипертензией, если они не получают необходимого лечения, назначенное лечение неадекватно и/ или гипертензия плохо поддается контролю. В этом случае может возникнуть необходимость начать или скорректировать проводимую антигипертензивную терапию. Если нормализовать артериальное давление не удается, лечение эпоэтином альфа следует прекратить.

Развитие гипертонического криза с появлением симптомов энцефалопатии и судорог требует немедленного обращения к врачу, проведения интенсивной поддерживающей терапии. Сообщалось о случаях развития гипертонического криза, в том числе у пациентов с исходно нормальным или пониженным артериальным давлением. Следует обращать особое внимание на внезапное появление мигренозных болей, так как они могут быть ранним симптомом развития данного осложнения. Бинокрит® следует с осторожностью применять у пациентов с эпилепсией, наличием судорожных припадков в анамнезе, или состояниями, предрасполагающими к повышению судорожной готовности, такими как инфекции ЦНС или метастатическое поражение головного мозга.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, так как безопасность его применения в данной популяции пациентов не установлена. Пациенты с хронической почечной недостаточностью и онкологические пациенты должны регулярно контролировать содержание гемоглобина до достижения стабильных показателей и периодически после этого.

Тщательный контроль содержания гемоглобина обязателен для всех пациентов в связи с возможным повышением риска развития тромбоэмболических осложнений и увеличением количества фатальных случаев при содержании гемоглобина, превышающем установленную норму для применения препарата по показаниям. Во время лечения препаратом Бинокрит® может наблюдаться умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов (в пределах нормальных значений). Как правило, при продолжении курса терапии данный показатель вновь нормализуется. Тем не менее, описаны случаи развития тромбоцитоза, в связи с чем в течение первых 8 недель после начала терапии рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов. До начала терапии необходимо исключить все иные причины возникновения анемии (дефицит железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, интоксикация алюминием, инфекционны12й или воспалительный процесс, гемолиз, кровопотеря, фиброз костного мозга любой этиологии). В случае наличия указанные состояния должны быть скорректированы до начала применения эпоэтина альфа и перед решением об увеличении дозы препарата в случае неэффективности терапии эпоэтином альфа. В большинстве случаев содержание ферритина в сыворотке крови снижается при одновременном увеличении гематокрита.

Чтобы гарантировать оптимальный ответ на терапию препаратом, требуется обеспечить адекватные запасы железа в организме:

• у пациентов с ХПН рекомендуется назначение препаратов железа (перорально 200-300 мг/сутки для взрослых или 100-200 мг/сутки детям) в случае содержания ферритина в плазме крови
• онкологическим пациентам рекомендуется назначение железа (перорально 200-300 мг/сутки) в случае насыщения трансферрина ниже 20 %,
• пациентам, участвующим в программах аутологичного сбора крови, рекомендуется назначение препаратов железа (перорально 200 мг/сутки) за несколько недель до начала сбора крови. Терапию препаратами железа следует продолжать в течение всего курса применения эпоэтина альфа,
• пациентам, которым планируется проведение больших элективных ортопедических операций, рекомендуется назначение препаратов железа (перорально 200 мг/сутки) в течение всего срока применения эпоэтина альфа. В случае возможности препараты железа должны быть назначены заблаговременно для обеспечения адекватных запасов железа.

Очень редко наблюдалось развитие или обострение порфирии у пациентов, получавших терапию эпоэтином альфа. Эпоэтин альфа следует применять с осторожностью у пациентов с порфирией.

Все перечисленные дополнительные факторы анемии также следует учитывать при увеличениидозы препарата Бинокрит® у пациентов с новообразованиями. В периоперационный период необходимо тщательно следить за всеми показателями крови.

Чтобы улучшить отслеживаемость нежелательных явлений при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, следует точно записывать (или указывать) торговое название назначенного стимулирующего эритропоэз препарата в карте пациента. Смену терапии одним препаратом, стимулирующим эритропоэз, на другой следует проводить только после консультации с врачом.

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)

После нескольких месяцев или лет лечения препаратом Бинокрит® с применением подкожных инъекций случаи развития ПККА, опосредованной через антитела (преимущественно у пациентов с ХПН), наблюдались очень редко. Есть данные о развитии данного осложнения у пациентов с гепатитом С, получавших лечение интерфероном и рибавирином одновременно с эпоэтином альфа. Бинокрит® не предназначен для лечения анемии, обусловленной гепатитом С.

Если у пациентов резко снижается эффективность терапии (снижение содержания гемоглобина (1-2 г/дл в месяц) на фоне возросшей потребности в гемотрансфузиях), необходимо оценить количество ретикулоцитов и провести обследование для выявления типичных причин отсутствия реакции на препарат (например, дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В12, интоксикация алюминием, инфекции или воспаление, кр12овотечение или гемолиз, фиброз костного мозга любой этиологии). Если количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме и никакой иной причины снижения эффективности не выявлено, необходимо определить наличие антител к эритропоэтину и провести обследование костного мозга с целью диагностирования ПККА.

При подозрении на появление ПККА, опосредованной через антитела к эритропоэтину, следует немедленно прекратить терапию препаратом Бинокрит®. Запрещается назначать терапию любым другим препаратом эритропоэтина из-за риска перекрестной реакции. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, например, гемотрансфузии.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью (ХПН)

Данные по иммуногенности при подкожном введении препарата Бинокрит пациентам с риском развития ПККА, опосредованной через антитела, например пациентам с почечной анемией, ограничены. Вследствие этого пациентам с почечной анемией препарат должен вводиться внутривенно.

У пациентов с ХПН, получающих терапию эпоэтином альфа, следует регулярно контролировать содержание гемоглобина в крови. С целью минимизации рисков усиления гипертензии у пациентов с ХПН скорость повышения содержания гемоглобина должна составлять примерно 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в месяц и не должна превышать 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц.

У пациентов с ХПН содержание гемоглобина в крови на поддерживающей стадии лечения не должна превышать 12 г/дл (подробнее см. раздел «Способ применения и дозы»). Результаты клинических исследований показали увеличение риска фатальных исходов и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений при введении эритропоэз-стимулирующих препаратов с целью увеличения содержания гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

При проведении клинических исследований в контролируемых условиях не выявлено значительных преимуществ, связанных с применением эритропоэтинов на фоне увеличения содержания гемоглобина выше уровня, необходимого для контролирования симптомов анемии и предупреждения гемотрансфузий.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, в особенности при склонности к гипотонии или вследствие формирования осложнений артериовенозных фистул (например, стеноза, аневризмы и т. д.) отмечались случаи тромбозов шунта. Таким пациентам рекомендуется ранняя коррекция шунта и профилактика тромбоза, например, с помощью ацетилсалициловой кислоты.

У некоторых пациентов в случае больших интервалов между введениями эпоэтина альфа (реже, чем 1 раз в неделю) возможно снижение эффективности терапии. В этих случаях следует решить вопрос о повышении дозы препарата, следует тщательно контролировать содержание гемоглобина в крови.

В отдель

Не существует доказательств, что применение эпоэтина альфа может оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств.

Применение препаратов, подавляющих эритропоэз, может снижать эффективность применения эпоэтина альфа. При одновременном применении с циклоспорином возможно межлекарственное взаимодействие, так как циклоспорин связывается с эритроцитами. Если лечение препаратом Бинокрит® проводится одновременно с циклоспорином, необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и корректировать дозу последнего в зависимости от степени повышения гематокрита.

Нет данных о взаимодействии между эпоэтином альфа и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ).

У женщин с метастатическим раком молочной железы подкожное введение эпоэтина альфа в дозе 40000 МЕ в сочетании с трастузумабом в дозе 6 мг/кг не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба.

Во избежание несовместимости или снижения активности не рекомендуется смешивать с растворами и другими лекарственными препаратами.