В последнее время в мировой медицинской литературе появляются новые данные о молекулярно-биологических особенностях нового коронавируса SARS-CoV-2, его воздействии на органы и ткани, рассматриваются варианты клинического течения вызываемого им заболевания COVID-19. В данном обзоре мы остановимся на некоторых из этих публикаций.
Известно, что коронавирус SARS-CoV-2 несет на свое поверхности несколько антигенов, распознаваемых иммунной системой организма: белок нуклеокаписда N, мембранный протеин М, белок оболочки Е и самый главный антиген – шиповидный S-белок, который взаимодействует с находящимся на мембране эпителиальных клеток рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 типа – АСЕ2 [1].
Высокая экспрессия АСЕ-2 выявлена в альвеолярных клетках 2 типа, продуцирующих легочный сурфактант, также в эпителиальных клетках пищевода, энтероцитах подвздошной и тонкой кишок, холангиоцитах желчного пузыря и желчных протоков, клетках миокарда, клетках проксимальных канальцев почек и клетках мочевого пузыря. Кроме того АСЕ2 экспрессирован в лимфоцитах слизистой оболочки в полости рта и идентифицирован в различных структурах глаза [2].
Китайские авторы установили, что экспрессия рецептора АСЕ2 сильно повышается во время беременности, что может способствовать большей восприимчивости к SARS-CoV-2 у беременных. В ходе работы, где были проанализированы восприимчивость к SARS-CoV-2 при беременности и препараты, которые могут быть использованы для лечения COVID-19 у беременных, было показано, что интерфероны имеют выраженные анти-SARS-CoV-2 эффекты, однако интерферон-α2 начинает проявлять данные эффекты при дозе не ниже1000 МЕ/мл. Также авторы показали, что не наблюдали никакой существенной разницы в частоте летальности между пациентами, зараженными вирусом SARS-CoV-2 и принимавшими препараты IFN-β1A и IFN-a2a (Р = 0. 24) [3].
Итальянские исследователи показали, что ИФН-α существенно не увеличивает риск пороков развития, выкидышей, мертворождений или преждевременных родов. Безопасность лечения ИФНом во время беременности также подтверждается более крупными исследованиями на пациентах с рассеянным склерозом, получавших ИФН I типа на ранних сроках беременности, не показавшими увеличения числа самопроизвольных абортов и врожденных дефектов [4].
Исследованиями установлено, что существует укороченная форма рецептора ACE2, которую обозначают как deltaACE2 (dACE2) и это укороченная форма АСЕ2 не связывает S-белок коронавируса. В различных человеческих клетках и тканях экспрессию укороченной формы рецептора фермента ACE2 стимулируют белки-интерфероны. При этом полноразмерная форма рецепторов АСЕ2 интерферонами не экспрессируется [5].
Недавно группа специалистов из КНР выявила новый путь проникновения коронавирусной инфекции в здоровые клетки бронхов и легких. Результаты их экспериментов показали, что «входными воротами» в живой организм для коронавируса может быть не только белок АСЕ2, но и рецептор фермента тирозин-протеинкиназы AXL , который специфически взаимодействует с N-концевым доменом вируса SARS-CoV-2. Сверхэкспрессия AXL в клетках способствует проникновению SARS-CoV-2 так же эффективно, как и сверхэкспрессия ACE2 [6].
Ученые из Гонконга установили, что коронавирус SARS-CoV-2, способен аналогично ВИЧ, нацеливаться на иммунные клетки и поражать их, в частности Т-лимфоциты. Специалисты обнаружили уникальную структуру белка коронавируса, который, вызывал слияние вирусной оболочки и клеточной мембраны, когда они вступали в контакт. Затем гены вируса проникали в Т-клетку и «брали ее в заложники», попутно «отключая» иммунную функцию [7].
Индийские биоинформатики обнаружили участки белков нового коронавируса, сходные с участками белков вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Ученые обнаружили 4 вставки в белке гликопротеина коронавируса, S-белке которые являются уникальными для 2019-nCoV и отсутствуют в других коронавирусах. Более того, аминокислотные остатки во всех 4 вставках имеют идентичность или сходство с остатками в белках gp120 ВИЧ-1 или Gag ВИЧ-1 — ключевых структурных белках вируса иммунодефицита человека [8].
Патогенез органных поражений при COVID-19 обусловлен тремя группами взаимосвязанных между собой факторов, образующих порочный патологический круг: первым фактором служит цитопатическое повреждающее действие вируса на тропные клетки; вторым фактором можно назвать цитокиновый шторм, оказывающий повреждающее действие на ткани и сосуды и обеспечивающий воспалительную реакцию и коагулопатию с рекрутированием в очаг повреждения лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов; третьим фактором - нарушения свертывания вследствие повреждения эндотелия сосудов и клеток печени, с развитием тромбозов и кровоизлияний [9].
Установлено, что существует 2 серотипа вируса SARS-CoV-2, это S-тип, более смертоносный и L-тип – более агрессивный. После анализа 160 образцов генома вируса SARS-CoV-2, выделенных у заболевших людей, ученые выяснили, что существует три генетических разновидности этого вируса. Разновидности, обозначенные как A и C, выявлены у европейцев и американцев. Вирус разновидности B наиболее распространен в Восточной Азии. Он не передается в другие регионы Земли без мутаций, превращающих его в производные типы, что указывает на возможную устойчивость к этому типу вируса за пределами Азии [10].
В процессе вирусного филогенеза новый коронавирус научился использовать многочисленные механизмы подавления интерфероногенеза и уклонения от иммунного ответа. Вирус SARS-CoV-2 вызывает сильный провоспалительный цитокиновый ответ в клетках эпителия дыхательных путей, но блокирует продукцию интерферонов I и III типов. При этом вирус чувствителен к интерферонам, что говорит об их потенциальной эффективности для терапии коронавирусной инфекции. Также ученые выяснили, что при COVID-19 нарушаются функции плазмоцитоидных дендритных клеток, которые продуцируют интерфероны I типа [11-17].
Шведские исследователи во главе с Christopher Maucourant изучили роль врожденной иммунной интерфероновой реакции в крупных цитотоксических лимфоцитах – нормальных киллерах (NK). Методом 28-цветной проточной цитометрии авторы показали, что интерфероновый ответ оказался более сильным в NK-клетках от умеренных пациентов с COVID-19, а тяжелая форма COVID-19 была связана с ослаблением ответа [23].
И наконец, в исследовании ученых из США показано, что сигаретный дым блокирует ответ интерферонов на вирусную инфекцию. Сигаретный дым подавляет врожденный иммунитет слизистых оболочек, что приводит к повышенной репликации вирусов. При этом происходит деградация рецепторов интерферона I типа, а также подавление зависящей от интерферона II типа генной экспрессии. Также курение увеличивает экспрессию рецептора ACE2 и других рецепторов. Было показано, что после обработки сигаретным дымом в клетках снижается экспрессия генов, которые в норме активируются интерферонами - IFIT1, IFIT2, IFIT3, IFI44L [24].
Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости применения препаратов интерферонового ряда в качестве профилактических и лечебных средств при инфекции COVID-19.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1.Yan R., Zhang Y., Li Y., Xia L., Guo Y., Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2 // Science 27 Mar 2020:Vol. 367, Issue 6485, pp. 1444-1448.
2.Xu H., Zhong L., Deng J., Pang J. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa // International Journal of Oral Science. -2020, -V. 12, Article number 8.
3.Zhao X., Jiang Y.,ZhaoY., Xi1 H., Liu Ch.,et al. Analysis of the susceptibility to COVID-19 in pregnancy and recommendations on potential drug screening // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, -2020, V. 39, p.1209–1220.
4. Favilli А. et al. Effectiveness and safety of available treatments for covid-19 during pregnancy: a critical review the journal of maternal-fetal & neonatal // Medicine 2020, ahead-of-print, 1-14 https://doi.org/10.1080/14767058.2020.1774875.
5.Olusegun O. Onabajo A. Prokunina-Olsson L.et al. Interferons and viruses induce a novel primate-specific isoform dACE2 and not the SARS-CoV-2 receptor ACE2 // bioRxiv, 2020, doi.org/10.1101/2020.07.19.210955 Now published in Nature Genetics doi: 10.1038/s41588-020-00731-9.
6.Wang Sh.,Qiu Z.,Hou Y.,Xu W.et al. AXL is a candidate receptor for SARS-CoV-2 that promotes infection of pulmonary and bronchial epithelial cells //Cell Research, 2021 Open Access https://www.nature.com/articles/s41422-020-00460-y#Sec9.
7.Wang X. et al. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion // Cellular & Molecular Immunology (2020); DOI: 10.1038/s41423-020-0424-9.
8.Pradhan P. et al. Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoV spike protein to HIV-1 gp120 and Gag // DOI: 10.1101/2020.01.30.927871.
9.Коган Е. А., Березовский Ю. С., Проценко Д. Д., Багдасарян Т. Р., Грецов Е. М., Демура С. А., Демяшкин Г. А., Калинин Д. В., Куклева А. Д., Курилина Э. В., Некрасова Т. П., Парамонова Н. Б., Пономарев А. Б., Раденска-Лоповок С. Г., Семенова Л. А., Тертычный А. С. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CoV-2. // Судебная медицина. 2020;6(2):8–30. https://doi.org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30.
10.Forster P. et al. Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes.// PNAS, -2020, published online doi: 10.1073/pnas.2004999117.
11. Смирнов В.С., Тотолян А.А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции. // Инфекция и иммунитет. 2020, Том 10, №2; https://doi.org/10.15789/2220-7619-III-1440.
12. Kikkert M. Innate Immune Evasion by Human Respiratory RNA Viruses. J Innate Immun. 2020;12(1):4-20. doi: 10.1159/000503030.
13. Vanderheiden A. et al. Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // bioRxiv 2020.05.19.105437; DOI: 10.1101/2020.05.19.105437.
14. Konno Y. et al. SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179.
15. Saichi M. et al. Single cell RNA sequencing of blood antigen-presenting cells in severe Covid-19 reveals multi-process defects in antiviral immunity // bioRxiv, 2020. DOI: 10.1101/2020.07.20.212837.
18. Dominguez Andres A. et al. // SARS-CoV-2 ORF9c Is a Membrane-Associated Protein that Suppresses Antiviral Responses in Cells. // bioRxiv 2020.08.18.256776; DOI: 10.1101/2020.08.18.256776.
19. Zhang Y. et al. The ORF8 Protein of SARS-CoV-2 Mediates Immune Evasion through Potently Downregulating MHC-I. // bioRxiv, 2020.05.24.111823.
20.Konno Y. et al. SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179.
21. Hadjadj J. et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. // Science 13 Jul 2020: eabc6027; DOI: 10.1126/science.abc6027.
22. Takahashi T. et al. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes // Nature. 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2700-3.
23. Maucourant Ch. et al. // Natural killer cell immunotypes related to COVID-19 disease severity // Science Immunology, posted online 21 August 2020; DOI: 10.1126/sciimmunol.abd6832.
24. Purkayastha A. et al. Direct exposure to SARS-CoV-2 and cigarette smoke increases infection severity and alters the stem cell-derived airway repair response. // Cell Stem Cell, - 2020, DOI: 10.1101/2020.07.28.226092 ( bioRxiv.org)
