Обзор фармакологических особенностей интерфероновых препаратов в условиях потенциального риска 3-й волны пандемии инфекции COVID-19

Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в  системе цитокиновых белков – интерферонов…

Эра интерферонов началась в 1957 году, когда англичанин Айзекс и швейцарец Линдеман во время экспериментальных опытов открыли явление вирусной интерференции: зараженные вирусами клетки производили особый белок, который ингибировал рост этих вирусов и защищал интактные клетки от вирусной агрессии.  С этого времени человечество вступило в эру интерферона, иными словами приобрело мощное естественное средство в борьбе с вирусными инфекциями. Уже в 1961 году английский вирусолог Тирелл впервые испытал на себе и своих сотрудниках интраназальный интерферон. И что поразительно, предварительное закапывание в нос раствора интерферона и последующее заражение вирусом Коксаки вызвало лишь легкое недомогание, но никак не заболевание, без всяких побочных явлений [1-4].

Уже через 5 лет после открытия,  ВОЗ определила интерферон как «белок, способный препятствовать заражению здоровых/незараженных клеток». В международной классификации лекарственных средств интерферону альфа-2b, который используется в большинстве препаратов на основе интерферона присвоен код L03AB05 [5].

В настоящее время в мировой научной медико-биологической литературе наблюдается настоящий «бум» публикаций, посвященных терапевтическим возможностям интерферонов при лечении инфекции COVID-19. Так, например китайские авторы лечили COVID-19  либо распыленным препаратом интерферона-а2в, либо комбинацией его в сочетании с умифеновиром (Арбидол). Данная терапия значительно сокращала продолжительность обнаруживаемого вируса в верхних дыхательных путях и параллельно снижала продолжительность повышенного уровня в крови маркеров воспаления, в частности IL-6 [6].

Также в Китае, авторы, на основе  национальных рекомендаций по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам вводить 5 млн. МЕ интерферона-α путем вдыхания паров два раза в день в комбинации с рибавирином [7].

Американские исследователи доказали, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) при лечении вирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 интерфероном-α составляет 1,35 МЕ/мл [8].

Другие американские авторы  инфицировали коронавирусом культуры  эпителия дыхательных путей человека (так наз. pHAE ) и  через 48 часов оценивали воспалительный ответ клеток с помощью РНК-секвенирования. Они обнаружили, что в зараженных культурах по сравнению с контрольными была повышена экспрессия генов IL-6, TNFα и других цитокинов, включая группу IL-17 (IL17C, 153 IL23A) и IL-1 (IL18, IL1B).  Далее авторы проверили чувствительность SARS-CoV-2 к интерферонам. Если они обрабатывали культуры pHAE интерферонами I или III типа за 24 часа до заражения, при этом количество вирусной РНК снижалось в три раза по сравнению с зараженными культурами, не обработанными интерферонами, а репликация вируса - на 90%. Интерфероны усиливают экспрессию генов интерферонового пути, в том числе генов семейства IFIT, кодирующих белки, обладающие антивирусной активностью. Возможно, в этом причина ингибирования размножения вируса в клетках, обработанных интерферонами. Вирусная нагрузка также значительно снижалась, если культуры pHAE обрабатывали интерферонами после инфицирования - эффект проявлялся на третий день эксперимента [9].

Комбинация препарата интерферона I типа  с лопинавиром/ритонавиром, рибавирином или ремдесивиром может повысить его эффективность, поскольку эффективность таких комбинаций наблюдается in vitro и у других коронавирусов [10].

В ряде обзорных и проблемных статей 2020 года, иностранные авторы приводят убедительные доказательства необходимости и целесообразности применения препаратов интерферона при терапии COVID-19.

Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что интерферонотерапия новой коронавирусной инфекции заняла прочное место в арсенале клиницистов многих стран мира [11,12].

Более того, Временные методические рекомендации  Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (Версия 10 от 08.02.2021) рекомендуют использовать препараты интерферона- α в свечах, особенно с антиоксидантами.

Итак, рассмотрим некоторые препараты интерферонового ряда, которые содержат нативный рекомбинантый белок - интерферон α-2b, в сочетании с различными  фармацевтическими добавками. Информация о препаратах взята из открытых источников.

Важно иметь ввиду, что в инструкциях всех рассматриваемых противовирусных препаратов есть показания – ОРВИ. Как известно, инфекция COVID-19  также является по сути ОРВИ, поэтому применение данных препаратов против коронавирусных агентов этио-патогенетически оправдано.

1. КИПФЕРОН - представляет собой комплексную лекарственную форму, содержащую человеческий рекомбинантный интерферон-α2 и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП - содержит специфические и неспецифические иммуноглобулины классов G, М, А.). Обладает иммуномодулирующим, противовирусным, противохламидийным действием. Выпускается в виде ректальных и вагинальных суппозиториев [14].
2. ГРИППФЕРОН (капли, назальный спрей) – содержит рекомбинантный интерферон α-2b в дозе не менее 10000 МЕ.

Препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием, применяется в схемах лечении ОРВИ и COVID-19 [15].

3. 3. ГРИППФЕРОН С ЛОРАТАДИНОМ (мазь назальная) – применяется в целях профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в составе комплексной терапии у взрослых, в т.ч. у пациентов с аллергическим ринитом. Содержит интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный -не менее 10000 МЕ и Лоратадин – 2 мг (антиаллергическое средство). Препарат обладает антигистаминным, противоаллергическим, противозудным, антиэкссудативным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, противовирусным действием [16].
4. Также одним наиболее известным из группы рекомбинантных интерферонов-α2b является препарат ВИФЕРОН, содержащий в своем составе помимо рекомбинантного интерферона-α2b еще и антиоксиданты – токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Препарат выпускается в 3-х лекарственных формах – гель, мазь, ректальные суппозитории. Ректальные суппозитории содержат различные дозировки – 150000 МЕ, 500000 МЕ, 1000000 МЕ и 3000000 МЕ. Гелевая форма препарата содержит в 1 г субстанции 36 000 МЕ рекомбинантного интерферона-α2b и в качестве антиоксиданта – токоферола ацета (витамин Е). Мазь содержит в 1 г 40000 МЕ рекомбинантного интерферона-α2b в сочетании с витамином Е.

Препарат ВИФЕРОН обладает выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, а витамины С и Е в его составе  обеспечивают антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностимулирующий и регенеративный эффекты. Препарат в указанных лекарственных формах практически лишен побочных эффектов и может применятся у детей с первых дней жизни, беременных и пациентов различных возрастных категорий [17].

Анализируя эффективность тех или иных интерфероновых препаратов, следует отметить, что выбор лекарственной формы имеет важное значение. Так, исследованиями, проведенными учеными МГУ было доказано, что действующее вещество в гелевых субстанциях и композициях фармакологических препаратов, легко преодолевают эпителиальные барьеры слизистых оболочек, поскольку обладая гидрофильными свойствами,   гелевая лекарственная форма выделяет действующее вещество из своей композиции в течение 5 часов [18].

Учитывая риск наступления 3-й волны пандемии, представляется целесообразным применение препаратов интерферонового ряда в качестве средств активной профилактики инфекции COVID-19.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Ye ZW, Yuan S, Yuen KS, Fung SY, Chan CP, Jin DY. Zoonotic origins of human coronaviruses. //Int J Biol Sci. 2020 Mar 15;16(10):1686-1697. doi:10.7150/ijbs.45472. PMID: 32226286; PMCID: PMC7098031.
2. Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. //Nat Rev Microbiol. 2019 Mar;17(3):181-192. doi: 10.1038/s41579-018-0118-9. PMID: 30531947; PMCID: PMC7097006.
3. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
4. Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин В.А. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. М.: Триада-Х, 2005.
5. Лечение интерфероном: доклад Научной группы ВОЗ.  // Всемирная организация здравоохранения. Серия технических докладов 676 ,-1984  https://apps.who.int/iris/handle/10665/91035
6. Zhou Q., Chen V., Shannon C.P., Wei X-S., Xiang X., Wang X., Wang Z-H., Tebbutt S.J., Kollmann T.R., Fish E.N. Interferon-2b Treatment for COVID-19.// Front. Immunol. - 2020, б11:1061.doi: 10.3389/fimmu.2020.01061;
7. Dong, L., Hu, S., Gao, J., 2020. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19).// Drug Discov. Ther. 14, 58–60. https://doi.org/10.5582/ddt.2020.01012
8. Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J. et al. Antiviral Research 179 (2020) 104811 https://doi.org/10.1016/j.//ANTIVIRAL.2020.104811 Received 5 April 2020
9. Vanderheiden A. et al. Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // BioRxiv 2020.05.19.105437; DOI: 10.1101/2020.05.19.105437;
10. Sheahan T.P., Sims A.C., Leist, S.R. Schäfer A. et al., Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. //Nat. Commun. - 2020. 11. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6;
11. Sallard E., Lescure F-X., Yazdanpanah Y., France Mentre F. et al., Type 1 interferons  as  a potential  treatment against COVID-19// Antiviral Research-2020, 178  https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104791;
12. Wadman M.Can interferons stop COVID-19 before it takes hold?//Science  10 Jul 2020:Vol. 369, Issue 6500, pp. 125-126DOI: 10.1126/science.369.6500.125
13. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» //Минздрав РФ, версия 10 от 08.02.2021 .
14. https://yandex.ru/health/apteki/product/50309?utm_campaign=yandex- earchster&utm_content=wizard-drugs&utm_medium=search&utm_source=yandex
15. https://yandex.ru/health/apteki/product/52442?utm_campaign=yandex-searchster&utm_content=wizard-drugs&utm_medium=search&utm_source=yandex
16. https://yandex.ru/health/apteki/product/52650?utm_campaign=yandex-searchster&utm_content=wizard-drugs&utm_medium=search&utm_source=yandex
17. https://yandex.ru/health/apteki/product/52635?utm_campaign=yandex-searchster&utm_content=wizard-drugs&utm_medium=search&utm_source=yandex
18. Гладкая Ю.В. , Лосенкова С.О. Биофармацевтическое исследование степени высвобождения 2этил-6 метил-3гидроксипиридина сукцината из интраназального геля методом диализа //Вестник Смоленской медицинской академии, 2018, Т.14, №4, С.165-170