Глитазары – от фармакологии к клиническому применению? Часть 2 – Клиническая фармакология и профиль безопасности.

О механизмах действия глитазаров читайте в первой части обзора.

О клинических исследованиях свойств глитазаров в последней части обзора.

Терапевтические ниши: показания и противопоказания

Сараглитазар, пока зарегестрированный только в Индии, позиционируется как препарат для лечения  дислипидемии и гипертриглицеридемии (особенно при СД2), которая не контролируется статинами [3, 4]. 

В последнее время его применение активно расширяется, идут исследования применения Сараглитазара при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Это обусловлено тем, что препарат мощно воздействует на метаболизм жирных кислот в печени [5, 6].

Чиглитазар получил одобрение пока только в Китае как сахароснижающий препарат [7, 8]. Его основное показание – улучшение гликемического контроля у взрослых пациентов с СД2 в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям, как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином [7, 9, 10].  

Таблица №1. Показания к применению и дозировки.

Абсолютным противопоказанием для обоих препаратов является гиперчувствительность к действующему веществу или компонентам препарата [6, 8]. Для Чиглитазара список противопоказаний также включает тяжелую печеночную и почечную недостаточность [8]. Для Сараглитазара, хотя это и не является абсолютным противопоказанием, требуется особая осторожность при назначении пациентам с застойной сердечной недостаточностью [4].

Таблица №2. Противопоказания к применению.

Анализ побочных эффектов

Сараглитазар демонстрирует хорошую переносимость [4]. Наиболее частые нежелательные явления затрагивают желудочно-кишечный тракт (гастрит, диспепсия) или носят системный характер (астения, пирексия) [4, 11, 12]. 

Клинически значимого увеличения массы тела и отеков нет, в отличии от глитазаров первой волны [6, 12]. Тем не менее, отмечался сигнал о возможном повышении уровня креатинина в сыворотке, что требует рутинного мониторинга функции почек [3].

Профиль безопасности Чиглитазара, напротив, характеризуется классическими, но мягко выраженными PPARy-опосредованными эффектами. Так на фоне приема Чиглитазара наблюдалось небольшое увеличение массы тела и развитие отеков легкой степени тяжести по сравнению с группой плацебо [7, 9]. Однако метаанализ показывает, что риски гипогликемии, отеков и переломов костей при его применении сопоставимы с таковыми у классических тиазолидиндионов (ТЗД), таких как Пиоглитазон [13]. Это свидетельствует о том, что Чиглитазар обладает более благоприятным терапевтическим окном (баланса между эффективностью и безопасностью) за счет сбалансированной активации всех трех изотипов PPAR, о функции различных изотипов PPAR читайте в первой части обзора.

Таблица 3. Основные побочные эффекты. В скобках приведена вероятность побочного эффекта

Применение в особых группах: от гериатрии до патологии органов

Для Сараглитазара установлена категория C по классификации FDA для беременных, что означает необходимость применения только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода; использование в период лактации не рекомендуется [3, 12]. Данные по Чиглитазару отсутствуют, но, как и для всего класса, его следует избегать у беременных и кормящих женщин. Безопасность и эффективность обоих препаратов у детей до 18 лет не установлена [4, 8].

В отношении пожилых пациентов данные более определенные. Для Чиглитазара было проведено специальное исследование, в котором сравнивали лиц старше 65 лет с более молодыми здоровыми добровольцами. Это исследование не выявило клинически значимых отличий в профиле безопасности или общей экспозиции (AUC) препарата между пожилыми и молодыми участниками, что позволяет не корректировать дозу в зависимости от возраста [14]. Для Сараглитазара, в отсутствие подобных конкретных исследований, рекомендуется общая осторожность при назначении пожилым пациентам [4, 12].

Наиболее сложным является вопрос применения при патологии печени и почек. Оба препарата имеют преимущественно внепочечный путь элиминации, что служит преимуществом у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [1, 12]. Однако применение Чиглитазара противопоказано при тяжелой почечной и печеночной недостаточности [8]. Для Сараглитазара также рекомендуется осторожность, поскольку тяжелое поражение печени может втрое увеличивать экспозицию препарата, а данные по применению при тяжелой ХБП еще собираются [12, 15]. 

Таблица 4. Особенности применения у различных категорий пациентов.

Долгосрочные влияния на печень

Оценка долгосрочной безопасности критически важна для любого нового метаболического препарата. Поскольку ни Сараглитазар, ни Чиглитазар не одобрены FDA, они отсутствуют в авторитетной базе данных по лекарственному поражению печени DILIrank [16]. Однако клинические данные по Сараглитазару не только не вызывают опасений, но и указывают на его гепатопротекторный потенциал. Многочисленные исследования у пациентов с НАЖБП/НАСГ, включая лиц с компенсированным циррозом, стабильно демонстрируют улучшение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), уменьшение стеатоза и фиброза печени [5, 6, 17].  Данные по Чиглитазару также показывают снижение уровня АЛТ, однако его противопоказание при тяжелой печеночной недостаточности требует дальнейшего изучения [8, 13].

Канцерогенность 

Нет  исследований канцерогенности для обоих препаратов. И это большой минус, поскольку для первых глитазаров был выявлен риск развития опухолей в доклинических исследованиях (например, мочевого пузыря) [2].