Синдром Золлингера-Эллисона в практике врача: от подозрения до тактики

Синдром Золлингера-Эллисона (ЗЭС) — это состояние, при котором нейроэндокринная опухоль (гастринома) продуцирует избыток гастрина, из-за чего резко усиливается секреция соляной кислоты в желудке. Клиническая цена этой «кислотной перегрузки» хорошо знакома: упорные и часто множественные язвы, осложнения язвенного процесса, выраженный гастроэзофагеальный рефлюкс и диарея, которая иногда становится ведущей жалобой. Для врача ключевая сложность не в том, чтобы заподозрить язвенную болезнь, а в том, чтобы вовремя распознать ЗЭС как синдром функционирующей нейроэндокринной опухоли [1,3,9,11].

ЗЭС остается редким диагнозом, но клиническая настороженность оправдана: правильная интерпретация гипергастринемии, грамотное обращение с ингибиторами протонной помпы при диагностике и понимание контекста МЭН1 (множественная эндокринная неоплазия 1-го типа) меняют тактику радикально [1,3,4,6,7].

Что именно называется синдромом Золлингера-Эллисона

Синдром Золлингера-Эллисона — это клинический комплекс, обусловленный гастриномой, которая вызывает стойкую гипергастринемию и гиперсекрецию соляной кислоты. Большинство гастрином локализуются в двенадцатиперстной кишке или в поджелудочной железе, а часть случаев связана с МЭН1. С практической точки зрения важно различать: изолированный ЗЭС и ЗЭС в рамках МЭН1, потому что это влияет на вероятность множественных опухолей, подход к хирургии, объем обследования и стратегию наблюдения [1,6,7,12].

Гипергастринемия (повышение уровня гастрина в крови) для ЗЭС является необходимым, но недостаточным маркером. Повышенный гастрин встречается и при других состояниях, особенно на фоне кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы, при гипохлоргидрии и при ряде других причин, поэтому для диагностики важен не только уровень гастрина, но и клиника, и оценка кислотопродукции [3,4,13].

Патогенез ЗЭС: гастрин-опосредованная гиперсекреция соляной кислоты

Гастрин стимулирует париетальные клетки слизистой оболочки желудка через несколько взаимосвязанных механизмов, включая влияние на энтерохромаффиноподобные клетки и гистаминовый путь, что ведет к гиперсекреции соляной кислоты. В результате:

• Повышается риск язвообразования в желудке и двенадцатиперстной кишке, язвы могут быть множественными и рецидивирующими
• Усиливается гастроэзофагеальный рефлюкс, иногда с осложнениями со стороны слизистой оболочки пищевода
• Избыточная кислотность ухудшает работу ферментов и повреждает слизистую оболочку тонкой кишки, что может приводить к диарее и мальабсорбции (нарушение всасывания), а также к дефицитам нутриентов
  [1,3,9,11]

Когда следует заподозрить ЗЭС: клинические маркеры и сценарии

Подозрение на синдром Золлингера-Эллисона обоснованно при сочетании нескольких признаков. Наиболее типичные клинические сценарии описаны в профильных руководствах по функционирующим панкреатическим нейроэндокринным опухолям и в обзорах по ЗЭС [1,3,11,13].

• Рецидивирующие язвы или язвы с осложнениями, несмотря на терапию
• Множественные язвы или «нетипичные» по течению язвенные поражения
• Диарея в сочетании с язвенной симптоматикой, изжогой и регургитацией
• Тяжелый, плохо контролируемый гастроэзофагеальный рефлюкс
• Гипергастринемия неясного генеза, особенно при сохраняющейся или подтвержденной кислотопродукции
• Признаки, указывающие на МЭН1 или семейный анамнез МЭН1, нейроэндокринных опухолей
  [1,3,6,7,11,13]

Важно помнить, что «кислая рвота» или «рвота кислым содержимым» как жалоба может быть проявлением выраженного рефлюкса и гиперсекреции, но сама по себе не является специфическим критерием ЗЭС. В диагностике заболевания решающее значение имеет комбинация клиники с лабораторными и инструментальными данными [3,11,13].

«Красные флаги»: когда требуется срочное обследование

При подозрении на ЗЭС ускоренная диагностика оправдана, если клиническая картина указывает на осложненное течение кислотозависимого поражения или на выраженное повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта. К таким ситуациям относят:

• Признаки желудочно-кишечного кровотечения
• Симптомы перфорации или пенетрации язвы
• Устойчивую рвоту с ограничением приема пищи и признаками обезвоживания
• Быстрое снижение массы тела в сочетании с диареей и признаками нутритивной недостаточности
• Тяжелую изжогу и боль, не поддающиеся терапии
  [1,3,11]

Диагностика: гастрин, кислотность, секретин и ловушки ингибиторов протонной помпы

Базовая логика обследования

Диагностический подход к ЗЭС строится вокруг подтверждения сочетания: гипергастринемия плюс сохраненная или повышенная кислотопродукция, а затем вокруг локализации опухоли и стадирования [1,3,9,11,13].

Наиболее значимый практический момент — это интерпретация гастрина на фоне приема ингибиторов протонной помпы. Эти препараты повышают гастрин из-за блокады секреции кислоты и компенсаторной реакции, поэтому гипергастринемия у человека, принимающего ингибиторы протонной помпы, далеко не всегда означает гастриному [3,4,13].

В то же время отмена кислотосупрессии у человека с истинным ЗЭС может быть небезопасной из-за риска резкого усиления симптомов и осложнений. Поэтому при диагностике нужно учитывать баланс безопасности и доказательности [3,4,13].

Роль секретинового теста

Секретиновый тест используют как подтверждающий метод при подозрении на синдром Золлингера-Эллисона в тех ситуациях, когда выявлена гипергастринемия, но одного базового уровня гастрина недостаточно для уверенного вывода. Это типично для пограничных и «серых» зон: умеренно повышенный гастрин, неоднозначная клиническая картина, необходимость отличить гастриному от других причин гипергастринемии, включая лекарственно индуцированное повышение гастрина на фоне приема ингибиторов протонной помпы [4,13].

Диагностическая логика теста опирается на парадоксальную реакцию гастриномы на секретин: у части людей с гастриномой введение секретина вызывает выраженный прирост гастрина в крови, что используют как критерий верификации. При этом интерпретация всегда должна быть привязана к методике выполнения и преданалитическим условиям, поскольку на результаты влияет фон терапии, исходный уровень кислотопродукции и качество лабораторного измерения гастрина [4,13].

Отдельная клиническая проблема — выполнение и интерпретация секретинового теста на фоне приема ингибиторов протонной помпы. Эти препараты способны повышать гастрин и менять «фон» для теста, поэтому обсуждается риск ложноположительных и трудно интерпретируемых результатов. Тем не менее опубликованные данные показывают, что в ряде клинических ситуаций тест может сохранять диагностическую ценность даже при продолжающейся кислотосупрессии, при условии корректной методики и осторожной трактовки результата в контексте всей картины, а не как «самодостаточного» критерия [4]. В когортах МЭН1 дополнительно подчеркивается роль теста для более раннего выявления гастриномы и необходимость учитывать особенности синдромного контекста, где опухоли могут быть множественными и малых размеров, а биохимические сдвиги развиваются постепенно [5].

Секретиновый тест используют как один из методов подтверждения диагноза и назначают по показаниям, а не как обязательное исследование для всех случаев подозрения на синдром Золлингера-Эллисона. Решение о его проведении и о режиме кислотосупрессии на период обследования индивидуализируют, сопоставляя риски декомпенсации кислотозависимых проявлений при отмене ингибиторов протонной помпы с задачей получить максимально интерпретируемые результаты. В любом варианте ключевым остается правило клинической интерпретации: результат теста оценивают вместе с симптомами, уровнем гастрина, данными об кислотопродукции и результатами последующей локализации опухоли [4,13].

МЭН1: когда диагностика автоматически расширяется

Если ЗЭС развивается в рамках МЭН1, у человека могут быть множественные гастриномы, другие эндокринные опухоли и характерные клинические сочетания. Поэтому при подозрении на МЭН1 актуальны:

• Оценка семейного анамнеза и клинических маркеров синдрома
• Генетическое тестирование по показаниям
• Протокол наблюдения и скрининг других мишеней МЭН1
  [6,7,8]

Актуальная тактика ведения МЭН1 и подходы к наблюдению изложены в клинических рекомендациях и профильных обзорах [6–8].

Таблица 1. Диагностические варианты при гипергастринемии и подозрении на ЗЭС

Локализация гастриномы и оценка распространенности

После биохимического подтверждения ЗЭС определяют локализацию первичной опухоли и наличие метастазов. Эти данные нужны для выбора тактики: хирургическое лечение, наблюдение или противоопухолевая терапия. Подходы к диагностике и стадированию нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта изложены в руководствах ENETS и ESMO и в рекомендациях по нейроэндокринным новообразованиям [1,2,9,11].

Для поиска опухоли и оценки распространенности используют сочетание методов визуализации и эндоскопических методик, с учетом клинической задачи, доступности технологий и контекста МЭН1 [1,2,9,11].

Лечение: контроль кислотопродукции, противоопухолевая терапия и хирургия

Цели лечения

Задачи ведения ЗЭС включают:

• Контроль гиперсекреции соляной кислоты и профилактику язвенных осложнений
• Определение стадии нейроэндокринной опухоли и выбор противоопухолевого лечения
• Учет МЭН1 и риска рецидива или множественных очагов
  [1,3,9–12]

Кислотосупрессивная терапия

Ингибиторы протонной помпы остаются основой контроля кислотопродукции при ЗЭС. Часто требуются более высокие дозы и индивидуальный подбор режима с ориентиром на клинические проявления и осложнения, при этом схему определяет врач с учетом конкретной ситуации [1,3,11].

Хирургическое лечение: показания и особенности при МЭН1

При локализованной и резектабельной опухоли хирургическое лечение рассматривают как вариант, который может привести к излечению или длительной ремиссии. При МЭН1 гастриномы нередко множественные, поэтому показания к операции и объем вмешательства подбирают индивидуально, сопоставляя ожидаемую пользу и риск осложнений; часть вопросов тактики остается дискуссионной [1,3,12].

Противоопухолевое лечение при распространенном процессе

При метастатической или нерезектабельной болезни применяют подходы, принятые для гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных новообразований: системную терапию и локорегиональные вмешательства по показаниям. Эти подходы изложены в профильных руководствах и обзорах [9–11].

Таблица 2. Тактика ведения ЗЭС в зависимости от клинической ситуации

Питание и образ жизни при ЗЭС

При ЗЭС основным механизмом симптомов является гиперсекреция соляной кислоты, поэтому ведущую роль в контроле клинических проявлений играет медикаментозная кислотосупрессия. Подходы к питанию и образу жизни в профильных руководствах рассматривают как вспомогательные и подбирают индивидуально с учетом выраженности гастроэзофагеального рефлюкса, наличия язв и диареи, нутритивного статуса и переносимости продуктов [1,3,11].

Обычно обсуждают:

• Регулярный режим питания и исключение факторов, которые у конкретного человека усиливают рефлюкс и диспепсию
• Оценку нутритивного статуса при длительной диарее или осложненном течении
• Индивидуальные ограничения при наличии воспроизводимых пищевых триггеров
  [1,3,11]

Готовые «списки запрещенных продуктов» без привязки к симптомам и без прямой доказательной базы для ЗЭС не следует рассматривать как основу ведения. Ведущее значение имеет терапия, назначенная врачом, и профилактика осложнений кислотозависимых поражений [1,3,11].

Осложнения и прогноз

При недостаточном контроле гиперсекреции соляной кислоты возможны кровотечения, перфорации и стенозирующие осложнения язвенного процесса, а выраженный гастроэзофагеальный рефлюкс может приводить к повреждению слизистой оболочки пищевода. Прогноз определяется стадией нейроэндокринной опухоли, наличием метастазов, статусом МЭН1 и степенью контроля кислотозависимых проявлений [1,3,9–11].

Терапия, включающая адекватную кислотосупрессию, улучшает контроль симптомов и снижает риск тяжелых осложнений, однако предполагает длительное наблюдение и периодическую коррекцию лечения в зависимости от клинической ситуации [1,3,9–11].

Долгосрочное наблюдение

Наблюдение включает оценку клинических проявлений гиперсекреции, контроль осложнений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта и мониторинг нейроэндокринной опухоли по рекомендациям соответствующих руководств. При МЭН1 наблюдение дополняют обследованием органов-мишеней синдрома и скринингом сопутствующих новообразований [1,6–8,11].

Чек-лист для врача при подозрении на синдром Золлингера-Эллисона

• Оценить сочетание язвенных проявлений, рефрактерного гастроэзофагеального рефлюкса, диареи и осложнений язвенного процесса [1,3,11].
• Уточнить прием ингибиторов протонной помпы и другие факторы, влияющие на уровень гастрина [3,4,13].
• Подтвердить гипергастринемию с учетом клинического контекста и фоновой терапии, не интерпретировать единичный результат изолированно [3,13].
• Определить показания к секретиновому тесту и интерпретировать результат с учетом методики и фоновой кислотосупрессии [4,5,13].
• При признаках МЭН1 расширить обследование и рассмотреть генетическое тестирование по показаниям [6–8].
• После биохимического подтверждения выявить первичный очаг гастриномы и оценить наличие метастазов в соответствии с принципами ведения нейроэндокринных опухолей [1,2,9–11].
• Сформировать план лечения с учетом необходимости контроля гиперсекреции соляной кислоты и выбора противоопухолевой тактики, включая хирургическое лечение и системную терапию по показаниям [1,3,9–12].
• Определить план длительного наблюдения, особенно при МЭН1, с контролем клинических проявлений и опухолевого процесса [1,6–8,11].

Частые вопросы

Синдром Золлингера-Эллисона: что это такое?
Это состояние, при котором гастринома вызывает стойкую гипергастринемию и гиперсекрецию соляной кислоты. В результате формируются язвы, выраженный гастроэзофагеальный рефлюкс и нередко диарея [1,3,11].

Синдром Золлингера-Эллисона: чем он отличается от обычной язвенной болезни?
При ЗЭС причиной язвообразования является гормонально активная нейроэндокринная опухоль, которая приводит к повышению кислотопродукции. При язвенной болезни механизмы другие, и течение чаще удается контролировать стандартными схемами лечения [1,3,11,13].

Синдром Золлингера-Эллисона: какие симптомы у взрослых встречаются чаще всего?
Часто отмечаются язвенные жалобы, изжога и проявления тяжелого гастроэзофагеального рефлюкса. Диарея встречается нередко, может сочетаться с язвенной симптоматикой или быть ведущей жалобой [1,3,11].

Изжога и диарея одновременно: повод заподозрить ЗЭС?
Это сочетание само по себе не специфично. Подозрение на ЗЭС становится более обоснованным при рефрактерности симптомов, осложненном язвенном течении или при биохимических признаках гипергастринемии [1,3,13].

Гипергастринемия: что это, и всегда ли она связана с гастриномой?
Гипергастринемия — это повышение уровня гастрина в крови. Она возможна не только при гастриноме, но и на фоне ингибиторов протонной помпы и при других состояниях. Поэтому требуется оценка причины гипергастринемии по диагностическому алгоритму, а не вывод по одному анализу [3,4,13].

Секретиновый тест: когда он нужен?
Секретиновый тест используют для подтверждения диагноза в отдельных клинических ситуациях, особенно при пограничных значениях и неоднозначных данных. Значение имеют методика выполнения и корректная интерпретация, включая учет фонового приема ингибиторов протонной помпы [4,5,13].

Лечение синдрома Золлингера-Эллисона: из чего оно состоит?
Основой является адекватная кислотосупрессия. Далее определяют локализацию гастриномы, стадию опухолевого процесса и выбирают противоопухолевое лечение, включая хирургическое вмешательство и другие методы по показаниям, с учетом контекста МЭН1. Схему лечения подбирает врач индивидуально [1,3,9–12].

Клинические рекомендации: на какие документы опираться при ведении ЗЭС?
Ориентируются на клинические руководства по функционирующим панкреатическим нейроэндокринным опухолям и гастроэнтеропанкреатическим нейроэндокринным новообразованиям. При МЭН1 дополнительно используют документы по ведению этого синдрома [1,6–8,9–11].

«Треугольник гастриномы» и гастринома при ЗЭС: это одно и то же?
Гастринома — это опухоль, которая лежит в основе ЗЭС. «Треугольник гастриномы» — топографический термин, описывающий область типичных локализаций опухоли и применяемый при планировании поиска. Тактику определяют по результатам биохимического подтверждения, выявления опухоли и оценки распространенности [1,3,11].

Заключение

Синдром Золлингера-Эллисона требует распознавания гастриномы как причины гипергастринемии и выраженной кислотной гиперсекреции. Адекватная кислотосупрессия снижает риск язвенных осложнений и улучшает качество жизни, а выбор дальнейшего лечения определяется локализацией и стадией гастриномы и наличием МЭН1. Ведение таких пациентов обычно включает подтверждение диагноза, поиск опухоли, оценку метастазов и длительное наблюдение [1,3,6–8,9–12].