Вторая половина XX века ознаменовалась без преувеличения огромными успехами в области лечения различных инфекций – сначала вызванных бактериями, затем возбудителями протозойных заболеваний и микозов, и, наконец, вирусных инфекций. Практический врач в настоящее время уже не представляет себе успешного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний и, конечно, тяжелых генерализованных инфекций без применения антимикробных препаратов.
В этой статье мы рассмотрим две группы антибиотиков – фторхинолоны и аминогликозиды.
Фторхинолоны: большие надежды на широкий спектр
На фторхинолоны в 80-е годы возлагались большие надежды. Эти препараты характеризовались высокой бактерицидной активностью, риск развития хромосомной резистентности оценивался как очень низкий, а передача устойчивости по плазмидному типу практически отсутствовала.
Достаточно быстро эти позиции пришлось пересмотреть. В настоящее время приобретенная резистентность бактерий к фторхинолонам может быть существенным препятствием для эффективной терапии, в частности при гонорее, инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и полирезистеными штаммами стафилококков [2].
В этом контексте история создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, как по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия в ряде случаев возрастала и частота серьезных нежелательных явлений. Это послужило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (табл. 1) [3]
Таблица.1 Отдельные препараты фторхинолонов
| Поколение | Препарат | Комментарий |
| Первое | Налидиксовая кислота Циноксацин | Ограниченное применение Применение прекращено |
| Второе | Ломефлоксацин | Применение прекращено |
| Третье | Спарфлоксацин Гатифлоксацин Грепафлоксацин | Применение прекращено |
| Четвёртое | Тровафлоксацин | Применение прекращено |
Основные свойства фторхинолонов:
- широкий спектр антибактериального действия (имеются особенности у препаратов разных поколений);
- бактерицидный тип действия;
- устойчивость к бета-лактамазам;
- высокая противомикробная активность, в т. ч. против бактерий, устойчивых к другим антибактериальным средствам;
- действие на бактерии с внутриклеточной локализацией в организме; медленное привыкание микроорганизмов;
- высокая биодоступность при приеме внутрь;
- высокие тканевые и внутриклеточные концентрации;
- продолжительность действия 12 часов и более (введение 1-2 раза в сутки);
- низкая токсичность и хорошая переносимость.
Фторхинолоны имеют широкий спектр действия. Они активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий (табл. 2):
Таблица 2. Активность фторхинолонов
|
Поколение |
Препараты |
Спектр активности |
|
I нефторированные хинолоны |
|
В основном Гр(-) микрофлора (сем-во Enterobacteriaceae) |
|
II «грамотрицательные» фторхинолоны |
|
Низкая активность против
|
|
III «респираторные» фторхинолоны |
|
Высокая активность против
|
|
IV «респираторные» + «анаэробные» фторхинолоны |
|
Высокая активность против
|
Показания к применению фторхинолонов [4]:
- инфекции
- мочевыводящих, желчевыводящих, дыхательных путей;
- передаваемые половым путем;
- кишечные;
- хирургические;
- гинекологические;
- центральной нервной системы;
- септицемия, бактериемия;
- туберкулез и другие микобактериозы;
- профилактика инфекций (эндокардит, лепра, офтальмологические инфекции, оперативные вмешательства и др.)
Аминогликозиды: мощные и токсичные
В 1942 г. З. Ваксман выделил первый аминогликозид – стрептомицин, получив за его разработку в 1952 г. Нобелевскую премию.
В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (табл. 3).
Таблица 3. Аминогликозиды
| Поколение | Препараты |
| I | Стрептомицин (Стрептомицин) Неомицин* (Неомицин) Канамицин (Канамицин) Мономицин (Мономицин) |
| II | Гентамицин (Гентамицин) Тобрамицин (Алемтоб, Брамитоб, Солтодиа, Тобраминер, Тобрамицин, Тобрекс, Тобрисс, Тобропт, Тобросопт) Сизомицин (Сизомицин) Нетилмицин (Веро-Нетилмицин, Нетилмицин Протекх, Неттависк, Неттацин) |
| III | Амикацин (Амикацин, Селемицин) |
*в основном в составе многокомпонентных препаратов
По степени убывания силы антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин, сизомицин, гентамицин, тобрамицин, неомицин, канамицин, мономицин.
Аминогликозиды обладают широким спектром противомикробного действия, эффективны в отношении аэробной грамотрицательной флоры, в том числе представителей семейства Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp.
Препараты активны в отношении грамотрицательных бактерий других семейств – Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. и др. Кроме того, аминогликозиды эффективны против Yersinia pestis и Francisella tularensis (возбудители чумы и туляремии, соответственно)
Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью. Механизм их действия связан с необратимым угнетением синтеза белка на уровне рибосом у чувствительных к ним микроорганизмов. Как поликатионные молекулы, аминогликозиды нацелены на отрицательно заряженные нуклеиновые кислоты бактериальных клеток.В процессе трансляции генетическая информация, закодированная в последовательности нуклеотидов, преобразуется рибосомой в аминокислотную последовательность белка. Это происходит при участии рибосом, матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), транспортной рибонуклеиновой кислоты (тРНК), аминокислот и набора белковых факторов.
Основными нежелательными реакциями при применении аминогликозидов являются клинические проявления ототоксичности (кохлеарной и вестибулярной) и нефротоксичности. Реже встречаются развитие нервно-мышечной блокады, связанной с нейротоксичностью препаратов, и реакции гиперчувствительности [5,6].
Список ВОЗ для сдерживания резистентности
К 2050 году антибиотикорезистентность может стать причиной смерти 10 млн человек в год. На сегодняшний день из-за антимикробной резистентности ежегодно погибают 5 млн человек, причем около полумиллиона из этого числа приходится на государства Европы и Центральной Азии. Об этом сообщило Европейское региональное бюро ВОЗ.
В первой половине 2017 г. ВОЗ выпустила обновленный Примерный перечень основных лекарственных средств (WHO Model List of Essential Medicines). Важное место в нем уделено новым рекомендациям по применению антибиотиков. Цель пересмотра заключается в формировании подходов к использованию антибактериальных препаратов, которые смогут обеспечить сдерживание антимикробной резистентности. Список составлен на основе анализа схем лечения 21 наиболее распространенного инфекционного заболевания.
В первую группу (Access – доступность) входят препараты, рекомендуемые в приоритетном порядке для лечения широкого перечня инфекционных заболеваний, как перорального, так и парентерального введения. Среди них имеются антибиотики-фторхинолоны (ципрофлоксацин). Среди парентеральных лекарственных средств из группы антибиотики-аминогликозиды амикацин и гентамицин, а также трициклический антибиотик спектиномицин
Во вторую группу (Watch – бдительность, наблюдение) включены антибиотики, которые рекомендуются в качестве препаратов выбора и резерва для терапии более ограниченного перечня инфекций. В эту группу вошли препараты хинолона и фторхинолона (например, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин) [7].
Электронную версию актуального Перечня можно посмотреть по этой ссылке.
1. Новостной портал GxP News «ВОЗ включила антибиотикорезистентность в число 10 глобальных угроз миру» (дата обращения 27.11.2023).
2. Е.Н. Падейская. Некоторые аспекты истории антимикробной терапии. История антимикробной химиотерапии. Клиническая микробиология антимикробная химиотерапия 2010, Том 12, № 353-360.
3. А.И. Синопальников, Моксифлоксацин: фокус на профиль безопасности.
Медицинский совет 2013 с.82-86
4. В. Е. Новиков / Фармакология хинолонов и фторхинолонов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – Том 6/2008/3, С. 57-61
5. Шубникова Е. В., Вельц Н. Ю. Ототоксичность аминогликозидов: современные представления. Антибиотики и химиотер. 2022; 67: 11–12: 79–90. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-11-12-79-90.
6. Н.А. Шульгина, Л.П. Догадова, В.Я. Мельников, В.И. Негода Аминогликозиды и их рациональное использование при воспалительных заболеваниях глазного яблока. Клиническая офтальмология № 1, 2012 С. 36-38
7. Ирина Быковченко, Юлия Прожерина. Противомикробная терапия выходит на новый уровень. Ремедиум 7-8/2017 С. 38-44
