Фторхинолоны и аминогликозиды – сильные и слабые стороны препаратов

Вторая половина XX века ознаменовалась без преувеличения огромными успехами в области лечения различных инфекций – сначала вызванных бактериями, затем возбудителями протозойных заболеваний и микозов, и, наконец, вирусных инфекций. Практический врач в настоящее время уже не представляет себе успешного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний и, конечно, тяжелых генерализованных инфекций без применения антимикробных препаратов. 

В этой статье мы рассмотрим две группы антибиотиков – фторхинолоны и аминогликозиды.

Фторхинолоны: большие надежды на широкий спектр

На фторхинолоны в 80-е годы возлагались большие надежды. Эти препараты характеризовались высокой бактерицидной активностью, риск развития хромосомной резистентности оценивался как очень низкий, а передача устойчивости по плазмидному типу практически отсутствовала. 

Достаточно быстро эти позиции пришлось пересмотреть. В настоящее время приобретенная резистентность бактерий к фторхинолонам может быть существенным препятствием для эффективной терапии, в частности при гонорее, инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и полирезистеными штаммами стафилококков [2].

В этом контексте история создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, как по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия в ряде случаев возрастала и частота серьезных нежелательных явлений. Это послужило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (табл. 1) [3]

Таблица.1 Отдельные препараты фторхинолонов

Основные свойства фторхинолонов: 

• широкий спектр антибактериального действия (имеются особенности у препаратов разных поколений); 
• бактерицидный тип действия; 
• устойчивость к бета-лактамазам; 
• высокая противомикробная активность, в т. ч. против бактерий, устойчивых к другим антибактериальным средствам; 
• действие на бактерии с внутриклеточной локализацией в организме; медленное привыкание микроорганизмов; 
• высокая биодоступность при приеме внутрь; 
• высокие тканевые и внутриклеточные концентрации; 
• продолжительность действия 12 часов и более (введение 1-2 раза в сутки); 
• низкая токсичность и хорошая переносимость.

Фторхинолоны имеют широкий спектр действия. Они активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий (табл. 2):

Таблица 2. Активность фторхинолонов

Показания к применению фторхинолонов [4]:

• инфекции 
• мочевыводящих, желчевыводящих, дыхательных путей; 
• передаваемые половым путем; 
• кишечные; 
• хирургические;
• гинекологические;
• центральной нервной системы;
• септицемия, бактериемия; 
• туберкулез и другие микобактериозы; 
• профилактика инфекций (эндокардит, лепра, офтальмологические инфекции, оперативные вмешательства и др.)

Аминогликозиды: мощные и токсичные

В 1942 г. З. Ваксман выделил первый аминогликозид – стрептомицин, получив за его разработку в 1952 г. Нобелевскую премию.

В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (табл. 3). 

Таблица 3. Аминогликозиды

*в основном в составе многокомпонентных препаратов

По степени убывания силы антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин, сизомицин, гентамицин, тобрамицин, неомицин, канамицин, мономицин. 

Аминогликозиды обладают широким спектром противомикробного действия, эффективны в отношении аэробной грамотрицательной флоры, в том числе представителей семейства Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. 

Препараты активны в отношении грамотрицательных бактерий других семейств – Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. и др. Кроме того, аминогликозиды эффективны против Yersinia pestis и Francisella tularensis (возбудители чумы и туляремии, соответственно)

Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью. Механизм их действия связан с необратимым угнетением синтеза белка на уровне рибосом у чувствительных к ним микроорганизмов. Как поликатионные молекулы, аминогликозиды нацелены на отрицательно заряженные нуклеиновые кислоты бактериальных клеток.В процессе трансляции генетическая информация, закодированная в последовательности нуклеотидов, преобразуется рибосомой в аминокислотную последовательность белка. Это происходит при участии рибосом, матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), транспортной рибонуклеиновой кислоты (тРНК), аминокислот и набора белковых факторов.

Основными нежелательными реакциями при применении аминогликозидов являются клинические проявления ототоксичности (кохлеарной и вестибулярной) и нефротоксичности. Реже встречаются развитие нервно-мышечной блокады, связанной с нейротоксичностью препаратов, и реакции гиперчувствительности [5,6].

Список ВОЗ для сдерживания резистентности

К 2050 году антибиотикорезистентность может стать причиной смерти 10 млн человек в год. На сегодняшний день из-за антимикробной резистентности ежегодно погибают 5 млн человек, причем около полумиллиона из этого числа приходится на государства Европы и Центральной Азии. Об этом сообщило Европейское региональное бюро ВОЗ.

В первой половине 2017 г. ВОЗ выпустила обновленный Примерный перечень основных лекарственных средств (WHO Model List of Essential Medicines). Важное место в нем уделено новым рекомендациям по применению антибиотиков. Цель пересмотра заключается в формировании подходов к использованию антибактериальных препаратов, которые смогут обеспечить сдерживание антимикробной резистентности. Список составлен на основе анализа схем лечения 21 наиболее распространенного инфекционного заболевания. 

В первую группу (Access – доступность) входят препараты, рекомендуемые в приоритетном порядке для лечения широкого перечня инфекционных заболеваний, как перорального, так и парентерального введения. Среди них имеются антибиотики-фторхинолоны (ципрофлоксацин). Среди парентеральных лекарственных средств из группы антибиотики-аминогликозиды амикацин и гентамицин, а также трициклический антибиотик спектиномицин

Во вторую группу (Watch – бдительность, наблюдение) включены антибиотики, которые рекомендуются в качестве препаратов выбора и резерва для терапии более ограниченного перечня инфекций. В эту группу вошли препараты хинолона и фторхинолона (например, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин) [7]. 

Электронную версию актуального Перечня можно посмотреть по этой ссылке.

Видео: Макролиды. Аминогликозиды. Тетрациклины. Амфениколы

1. Новостной портал GxP News «ВОЗ включила антибиотикорезистентность в число 10 глобальных угроз миру» (дата обращения 27.11.2023).

2. Е.Н. Падейская. Некоторые аспекты истории антимикробной терапии. История антимикробной химиотерапии. Клиническая микробиология антимикробная химиотерапия 2010, Том 12, № 353-360.

3. А.И. Синопальников, Моксифлоксацин: фокус на профиль безопасности. 

Медицинский совет 2013 с.82-86

4. В. Е. Новиков / Фармакология хинолонов и фторхинолонов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – Том 6/2008/3,  С. 57-61

5. Шубникова Е. В., Вельц Н. Ю. Ототоксичность аминогликозидов: современные представления. Антибиотики и химиотер. 2022; 67: 11–12: 79–90. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-11-12-79-90.

6. Н.А. Шульгина, Л.П. Догадова, В.Я. Мельников, В.И. Негода Аминогликозиды и их рациональное использование при воспалительных заболеваниях глазного яблока. Клиническая офтальмология № 1, 2012 С. 36-38

7. Ирина Быковченко, Юлия Прожерина. Противомикробная терапия выходит на новый уровень. Ремедиум 7-8/2017 С. 38-44