Асиглия таблетки 100 мг 28 шт инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг ситаглиптина.

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая

Кальция гидрофосфат

Кроскармеллоза натрия

Натрия стеарилфумарат

Магния стеарат

Пленочная оболочка

Пленкообразующая смесь (Пленкообразующая смесь: поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк)

Краситель железа оксид красный (Е172)

Краситель железа оксид желтый (Е172)

Средства для лечения сахарного диабета, гипогликемические средства, кроме инсулинов, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)

Механизм действия

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения СД 2. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфониндуцированной гипогликемии не только у пациентов с СД 2, но и у здоровых лиц.

При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Фармакодинамические эффекты

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с СД 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НbА1с и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с СД 2 прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Клиническая эффективность и безопасность

Влияние на артериальное давление (АД)

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического АД на 2 мм ртутного столба по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД антигипертензивный эффект не наблюдался.

Влияние на электрофизиологию сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев принимался либо ситаглиптин однократно в дозе 100 мг или 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы), либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы 100 мг какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT как в момент достижения его максимальной плазменной концентрации, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8,0 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема дозы 800 мг значение максимальной плазменной концентрации ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель рСКФ был ˃ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней НbА1с и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составившего 3 года, у пациентов с СД 2 прием ситаглиптина в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98, 95 % доверительный интервал 0,89-1,08, p < 0,001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1,00, 95 % доверительный интервал 0,83-1,20, р = 0,98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема ситаглиптина.

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне описана у здоровых лиц и у пациентов с СД 2. У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением Сmах в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Показатель AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкмоль/л×час при приеме 100 мг внутрь, Сmах составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14 % после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Поскольку совместный прием ситаглиптина и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то ситаглиптин может назначаться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38 %.

Метаболизм

Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками.

Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата.

После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16 % радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются СYРЗА4 и СYР2С8

Выведение

После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100 % введенного ситаглиптина выводилось в течение одной недели после приема препарата: 13 % через кишечник, 87 % почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа, почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hОАТ-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом Р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Открытое исследование ситаглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронического нарушения функции почек в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с терминальной стадией ХБП, нуждающиеся в диализе. Кроме того, влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов с терминальной стадией ХБП) оценивали с использованием популяционных фармакокинетических анализов.

Увеличение плазменной AUC ситаглиптина приблизительно в 1,2 и 1,6 раз по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (рСКФ от ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 до < 90 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от ≥ 45 мл/мин/1,73 м2 до < 60 мл/мин/1,73 м2) соответственно. Поскольку увеличение этой величины не является клинически значимым, корректировка дозы у этих пациентов не требуется. Приблизительно двукратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина отмечалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 до < 60 мл/мин/1,73 м2) и приблизительно четырехкратное у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с терминальной стадией ХБП, нуждающихся в диализе. Ситаглиптин в незначительном количестве удалялся во время процедуры гемодиализа: только 13,5 % от введенной дозы было выведено из организма в течение 3-4-часового сеанса диализа, начатого через 4 часа после введения препарата. Таким образом, для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 рекомендованы более низкие дозы (см. раздел 4.2.).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Сmах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 % и 13 % соответственно в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев. Таким образом, коррекции дозы препарата при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19 % выше.

Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Препарат Асиглия показан к применению у взрослых пациентов (от 18 лет) с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в качестве монотерапии и в комбинированной терапии.

Монотерапия

Препарат Асиглия показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у пациентов с СД2.

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия с метформином

Препарат Асиглия в комбинации с метформином показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля в качестве стартовой терапии или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинированная терапия с производными сульфонилмочевины

Препарат Асиглия в комбинации с производными сульфонилмочевины показан пациентам

с СД2 для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинированнная терапия с агонистами PPAR-

Препарат Асиглия в комбинации с агонистами PPAR- (тиазолидиндионами) показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинированная терапия с метформином и производными сульфонилмочевины

Препарат Асиглия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинированная терапия с метформином и агонистами PPAR-

Препарат Асиглия в комбинации с метформином и агонистами PPAR- (тиазолидиндионами) показан пациентам с СД2 для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинированная терапия с инсулином

Препарат Асиглия показан пациентам с СД2 в качестве дополнения к инсулину (с или без метформина) в тех случаях, когда диета, физические нагрузки и стабильная доза инсулина не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Режим дозирования

Доза ситаглиптина составляет 100 мг 1 раз в сутки внутрь в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или производными сульфонилмочевины, или агонистом PPAR-γ (тиазолиндионами), или инсулином (с или без метформина), либо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины или метформином и агонистами PPAR-γ.

При применении препарата Асиглия в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или инсулином целесообразно уменьшить их дозу для снижения риска развития гипогликемии (см. раздел 4.4.).

В случае пропуска дозы препарата Асиглия ее следует принять как можно скорее, как только пациент вспомнит об этом. Нельзя принимать двойную дозу препарата в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы ситаглиптина зависит от степени нарушения функции почек, поэтому необходимо проводить оценку функции почек перед началом лечения препаратом Асиглия и периодически в процессе лечения.

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] от ≥ 60 до < 90 мл/мин), коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести:

• СКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин коррекция дозы не требуется,
• СКФ от ≥ 30 до < 45 мл/мин доза препарата Асиглия должна составлять 50 мг 1 раз в сутки.

Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ от ≥ 15 до <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью в терминальной стадии (ПНТС) (СКФ < 15 мл/мин), в том числе для пациентов, которым требуется гемодиализ или перитонеальный диализ, доза препарата Асиглия должна составлять 25 мг 1 раз в сутки. Препарат Асиглия может применяться вне зависимости от расписания процедуры диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

Нет необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Исследования ситаглиптина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не проводились, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел 5.2.).

Однако учитывая, что ситаглиптин выводится преимущественно почками, маловероятно, что нарушение функции печени тяжелой степени тяжести будет влиять на фармакокинетику ситаглиптина.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Дети

Применение ситаглиптина у детей до 18 лет противопоказано. Безопасность и эффективность ситаглиптина у детей на данный момент не установлены.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Препарат Асиглия можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния ситаглиптина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата Асиглия на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Симптомы

Во время клинических исследованиях у здоровых добровольцев ситаглиптин, применяемый в разовой дозе 800 мг, в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, были зарегистрированы в одном из исследований ситаглиптина в дозе 800 мг в сутки. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

В I фазе клинических исследований многократного приема ситаглиптина в дозах до 600 мг в сутки в течение 10 дней и 400 мг в сутки в течение 28 дней каких-либо связанных с приемом препарата нежелательных реакций отмечено не было.

Лечение

В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, проведение мониторинга показателей жизнедеятельности (включая электрокардиографию), а также назначение поддерживающей терапии (при необходимости).

Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях примерно 13,5 % дозы выводилось в течение 3-4-часового сеанса гемодиализа. В случае клинической необходимости может потребоваться более длительный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты СYРЗА4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных in vitro, ситаглиптин также не ингибирует изоферменты CYP2D6, 1А2, 2C19 и 2В6 и не индуцирует изофермент СYР3А4.

Многократный прием метформина в комбинации с ситаглиптином не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина у пациентов с СД 2.

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с СД 2 сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых пациентами с СД 2, в том числе: гиполипидемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Было отмечено небольшое увеличение показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC) (11 %), а также среднего показателя максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) (18 %) дигоксина при совместном его применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата Асиглия при совместном их применении.

Было отмечено увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29 % и 68 % соответственно у пациентов при совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора Р-гликопротеина. Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата Асиглия при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами Р-гликопротеина (например, кетоконазол).

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов и здоровых добровольцев (N = 858) на широкий спектр сопутствующих препаратов (N = 83, приблизительно половина из которых выводится почками) не выявил каких-либо клинически значимых эффектов этих веществ на фармакокинетику ситаглиптина.