Брезтри аэросфера Аэрозоль для ингаляций дозированный 160 мкг + 7,2 мкг + 5 мкг/доза 120 доз 10,7 г: инструкция по применению

Депозиция в легких

Исследование депозиции в легких при применении препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА, проведенное у здоровых добровольцев, показало, что в среднем 38% номинальной дозы достигает легких после применения препарата с задержкой дыхания на 10 секунд. Соответствующее значение после применения препарата с задержкой дыхания на 3 секунды составило 35%. Депозиция соответствовала ширине аэродинамического распределения частиц по размерам, при этом наблюдалась как центральная, так и периферическая депозиция.

Абсорбция

Будесонид

После ингаляционного введения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у пациентов с ХОБЛ максимальная концентрация (Cmax) будесонида достигалась в течение 20-40 минут. Равновесная концентрация достигается примерно через 1 день повторного применения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА, и степень экспозиции примерно в 1,3 раза выше, чем после применения первой дозы.

Гликопирроний

После ингаляционного введения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у пациентов с ХОБЛ Cmax гликопиррония достигалась в течение 6 минут. Равновесная концентрация достигается примерно через 3 дня повторного применения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА, и степень экспозиции примерно в 1,8 раза выше, чем после применения первой дозы.

Формотерол

После ингаляционного введения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у пациентов с ХОБЛ Cmax формотерола достигалась в течение 40-60 минут. Равновесная концентрация достигается примерно через 2 дня повторного применения препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА, и степень экспозиции примерно в 1,4 раза выше, чем после применения первой дозы.

Влияние спейсера

Применение препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА со спейсером Аэрочамбер Плюс Флоу-Ву у здоровых добровольцев увеличивало общую системную экспозицию (измеряемую по AUC0-t) будесонида и гликопиррония на 33% и 55% соответственно, при этом экспозиция формотерола оставалась без изменений. Однако наибольшее увеличение экспозиции при применении препарата со спейсером наблюдалось у пациентов с низкой экспозицией при применении препарата без спейсера (вероятнее всего, из-за ненадлежащей техники ингаляции).

Распределение

Будесонид

На основании анализа популяционной фармакокинетики расчетный кажущийся объем распределения будесонида в равновесном состоянии составляет 1200 л. Связывание будесонида с белками плазмы составляет приблизительно 90%.

Гликопирроний На основании анализа популяционной фармакокинетики расчетный кажущийся объем распределения гликопиррония в равновесном состоянии составляет 5500 л. В диапазоне концентраций 2-500 нмоль/л связывание гликопиррония с белками плазмы составляло от 43% до 54%.

Формотерол

На основании анализа популяционной фармакокинетики расчетный кажущийся объем распределения формотерола в равновесном состоянии составляет 2400 л. В диапазоне концентраций 10-500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы составляло от 46% до 58%.

Биотрансформация

Будесонид

Будесонид подвергается существенной биотрансформации (приблизительно 90%) при первом прохождении через печень с образованием метаболитов с низкой глюкокортикостероидной активностью. Глюкокортикостероидная активность основных метаболитов, 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона, составляет менее 1% глюкокортикостероидной активности будесонида.

Гликопирроний

Согласно данным в литературе и результатам in vitro исследования на гепатоцитах человека, метаболизм играет незначительную роль в общей элиминации гликопиррония. Установлено, что CYP2D6 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Формотерол

Основными путями метаболизма формотерола являются прямая глюкуронизация и О- деметилирование с последующей конъюгацией до неактивных метаболитов. Вторичные пути метаболизма включают деформилирование и конъюгацию с сульфатами. Установлено, что основными изоферментами, отвечающими за О-деметилирование, являются CYP2D6 и CYP2C.

Элиминация

Будесонид

Будесонид выводится путем метаболизма главным образом под действием изофермента CYP3A4. Метаболиты выводятся с мочой в неизменном виде или в коньюгированной форме. Незначительное количество неизмененного будесонида было обнаружено в моче. Эффективный терминальный период полувыведения будесонида, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составил 5 часов.

Гликопирроний

После внутривенного введения 0,2 мг меченного радиоактивным изотопом гликопиррония 85% дозы выводилось с мочой в течение 48 часов после введения, небольшая часть радиоактивности также выводилась с желчью. Эффективный терминальный период полувыведения гликопиррония, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составил 15 часов.

Формотерол

Выведение формотерола изучалось у шести здоровых участников исследования после одновременного перорального и внутривенного введения меченного радиоактивным изотопом формотерола. В этом исследовании 62% радиоактивности, связанной с препаратом, выводилось с мочой, и 24% – с калом. Эффективный терминальный период полувыведения формотерола, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составил 10 часов.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, раса/этническая принадлежность и масса тела

Анализ популяционной фармакокинетики будесонида проводили на основе данных, полученных у 220 пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетику будесонида наилучшим образом характеризует трехкомпартментная модель распределения с абсорбцией первого порядка. Типичный клиренс (CL/F) будесонида составил 122 л/ч.

Анализ популяционной фармакокинетики гликопиррония проводили на основе данных, полученных у 481 пациента с ХОБЛ. Фармакокинетику гликопиррония наилучшим образом характеризует двухкомпартментная модель распределения с абсорбцией первого порядка и линейным выведением. Типичный клиренс (CL/F) гликопиррония составил 166 л/ч.

Анализ популяционной фармакокинетики формотерола проводили на основе данных, полученных у 663 пациентов с ХОБЛ. Фармакокинетику формотерола наилучшим образом характеризует двухкомпартментная модель распределения с постоянной скоростью абсорбции первого порядка и линейным выведением. Типичный клиренс (CL/F) формотерола составил 124 л/ч.

Не требуется корректировать дозу препарата, исходя из влияния возраста, пола или массы тела на параметры фармакокинетики будесонида, гликопиррония и формотерола.

Не отмечено значительных различий общей системной экспозиции (AUC) всех трех действующих веществ среди здоровых японцев, китайцев и европеоидов. В отношении других этнических групп или рас фармакокинетических данных недостаточно.

Пациенты пожилого возраста

На основании имеющихся данных коррекции дозы препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА пациентам пожилого возраста не требуется.

В подтверждающих исследованиях препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА по показанию ХОБЛ приняли участие 343 пациента в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в безопасности или эффективности между данными пациентами и более молодыми пациентами не выявлено.

Нарушение функции печени

Исследования фармакокинетики препарата БРЕЗТРИ АЭРОСФЕРА у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку будесонид и формотерол главным образом подвергаются метаболизму в печени, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени можно ожидать увеличения экспозиции препарата. Гликопирроний выводится из системного кровотока главным образом почками, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на системную экспозицию.

Нарушение функции почек

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику будесонида, гликопиррония и формотерола не проводились. Влияние нарушения функции почек на экспозицию будесонида, гликопиррония и формотерола в течение до 24 недель оценивали в ходе анализа популяционной фармакокинетики. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) варьировала от 31 до 192 мл/мин, что соответствует диапазону функции почек от нарушения функции почек средней степени до отсутствия нарушения функции почек. Моделирование системной экспозиции (AUC0-12) у пациентов с ХОБЛ с нарушением функции почек средней степени (рСКФ 45 мл/мин) показало, что AUC0-12 гликопиррония примерно на 68% выше по сравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальной функцией почек (рСКФ > 90 мл/мин). Не отмечено влияния функции почек на экспозицию будесонида или формотерола.