Эсмия Таблетки 28 шт: инструкция по применению

Синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом, активный при приеме внутрь.

Эндометрий

Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток детородного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

Лейомиома

Улипристал оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

Гипофиз

При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.

При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в плазме крови на протяжении 3 месяцев лечения.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено. Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство. В исследованиях, проведенных на мышах и крысах, канцерогенного действия улипристала не выявлено.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг 1 раз/сут оценивалась в двух исследованиях фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки. В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист Гн РГ (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея). По данным МРТ в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.

Курсовая терапия

Долгосрочная эффективность многократного применения улипристала в фиксированных дозах 5 мг или 10 мг изучена в двух исследованиях фазы 3, в которых оценивалось максимум четыре 3-месячных курса лечения у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, связанными с миомой матки. Исследование PEARL III было открытым с оценкой применения улипристала в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней лечения прогестином или плацебо двойным слепым методом. PEARL IV было рандомизированным двойным слепым исследованием с оценкой применения улипристала в дозах 5 или 10 мг. В исследованиях PEARL III и IV была отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после 2 и 4 курсов лечения. В исследовании PEARL III эффективность лечения наблюдалась в течение >18 месяцев многократных курсов лечения (4 курса с применением дозы 10 мг 1 раз/сут), на момент окончания 4 курса терапии у 89.7% пациенток была зарегистрирована аменорея. В исследовании PEARL IV у 61.9% и 72.7% пациенток была зарегистрирована аменорея на момент окончания 1 и 2 курса терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно); у 48.7% и 60.5% пациенток аменорея была зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно). Согласно оценке, в конце 4 курса терапии аменорея была зарегистрирована у 158 (69.6%) и 164 (74.5%) пациенток соответственно.

Таблица. Результаты первичной оценки и выборочные результаты вторичной оценки эффективности в исследованиях долгосрочной курсовой терапии фазы 3

¹ Оценка на курсе 2 проводилась за период одного 3-месячного курса лечения плюс одного менструального периода.

² Пациентки с отсутствующими данными были исключены из анализа.

³ N и % включают выбывших пациентов

⁴ Контролируемое кровотечение определялось как отсутствие эпизодов обильного кровотечения и продолжительностью менструального кровотечения до 8 дней (за исключением дней, когда отмечались мажущие выделения) на протяжении последних 2 месяцев каждого курса терапии.

NA - не применимо

Результаты оценки влияния на эндометрий

Во всех исследованиях фазы 3 (включая исследования долгосрочной курсовой терапии) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0.89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. При возобновлении менструаций в перерывах между курсами лечения в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. При последующих курсах лечения частота развития гиперплазии не увеличивалась. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и распространенности, отмеченной в литературе для женщин этой возрастной группы (средний возраст 40 лет).