Котеллик таблетки 20 мг 63 шт инструкция по применению

Всасывание При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) 2.4 часа. Средние показатели Cmax в равновесном состоянии и площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) составляют 273 нг/мл и 4340 нг*ч/мл, соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2.4. Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3.5 мг до 100 мг. Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45.9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм. Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в том числе и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94.8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0.93). Объем распределения у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг внутривенно (в/в), составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения у онкологических больных составляет 806 л. Метаболизм Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц. В среднем, 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник, при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов. Основные пути метаболизма кобиметиниба – окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено. Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6.6% и 1.6% от введенной дозы, соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками. Данные in vitro показывают, что кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2. Выведение После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10.7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13.8 л/ч. Средний период полувыведения кобиметиниба составляет 43.6 часов (диапазон от 23.1 до 69.6 часов). Фармакокинетика у особых групп пациентов По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба. Статистически значимыми ковариантами для клиренса и объема распределения кобиметиниба являются возраст и масса тела, соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии. Пол По данным популяционного фармакокинетического анализа пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба. Лица пожилого возраста По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба. Пациенты с нарушением функции почек По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) ≥90 мл/мин) КК не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции печени Фармакокинетику кобиметиниба оценивали у пациентов с легким нарушением функции печени (класс A по Чайлд-Пью), у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью), у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) и у здоровых лиц. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми лицами системная экспозиция после применения однократной дозы кобиметиниба была сходной. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечались более низкие экспозиции кобиметиниба (среднее геометрическое соотношение AUC0-∞ составляет 0.69 по сравнению со здоровыми лицами). Данное явление не считается клинически значимым. Таким образом, пациентам с нарушением функции печени при применении препарата Котеллик коррекция дозы не рекомендуется.