Вифенд Таблетки 200мг N14: инструкция по применению

1. Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазолаВориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами: Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С max в плазме и AUCт вориконазола на 93 и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Ритонавир (400 мг каждые 12 ч) снижал Сmax в равновесном состоянии и AUCт вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66 и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С max в равновесном состоянии и AUCт ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450): карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока): циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmax и AUCт вориконазола на 18 и 23% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.Ранитидин (повышает рН желудочного сока): ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmax и AUCт вориконазола.Антибиотики группы макролидов: эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Сmax и AUCт вориконазола.2. Действие вориконазола на другие препаратыВориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.Одновременное применение вориконазола со следующими препаратами противопоказано: Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, т.к. повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»).Сиролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и AUC т сиролимуса (2 мг однократно) на 556 и 1014% соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmax и AUCт циклоспорина по крайней мере на 13 и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.Такролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и AUC т (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 и 221% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.Статины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолам, триазолам, алпразолам), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется: Преднизолон (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и AUCт преднизолона (60 мг однократно) на 11 и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.Дигоксин (транспорт, опосредованный P-гликопротеином): вориконазол не оказывает существенного влияния на Сmax и AUCт дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки).Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): вориконазол не оказывает влияния на Сmax и AUCт микофеноловой кислоты (1 г однократно).3. Двустороннее взаимодействиеЭфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): в равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С max и AUCт вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Сmax и AUCт эфавиренза в среднем на 38 и 44% соответственно. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax и AUCт вориконазола на 49 и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает Сmax и AUC т фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67 и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме.Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax и AUCт вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Сmax и AUCт вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96 и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки Сmax и AUCт, соответственно, на 104 и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmax и AUCт рифабутина на 195 и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает Сmax и AUCт вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает Сmax и AUCт омепразола на 116 и 280%, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmax и AUCт вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax, Cmin и AUCт индинавира (800 мг 3 раза в сутки).Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450): Исследования in vitro показывают, что делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.4. Фармацевтическая несовместимостьЛиофилизат для приготовления раствора для инфузий: инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными веществами, включая препараты для парентерального питания (например Аминофузином 10% Плюс). Однако вориконазол может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера.4,2% раствор натрия бикарбоната для в/в инфузий не совместим с вориконазолом, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с раствором в других концентрациях не известна.Данный препарат не следует смешивать с другими ЛС за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузий препаратов крови.