Блокаторы медленных кальциевых каналов

Антагонисты кальция (АК), блокаторы медленных кальциевых каналов и блокаторы кальциевых каналов – все это равнозначные синонимы одной и той же группы препаратов, которая “начала появляться” в 1883 году1. Именно тогда британский врач и фармаколог Сидней Рингер, знаменитый изобретением раствора Рингера2, впервые сообщил о важной роли катионов кальция (Са2+) в сократительной способности сердца. Впоследствии окажется, что действие антагонистов кальция на сердечную мышцу очень похоже на симптомы дефицита кальция, которые описал Рингер1. 

Однако первый препарат с таким механизмом действия появился только в 1959 году  в результате трудов немецкого доктора Фердинанда Денгеля. Он создал аналог папаверина – соединение «D365», которое изначально разрабатывалось как бета-адреноблокатор (обзорную статью по данной группе можно прочитать здесь) и отличалось отрицательными хронотропным (урежение ЧСС) и инотропным эффектом (снижение силы сокращений миокарда) . Вещество назвали «ипровератрил», но в дальнейшем заменили имя на уже общеизвестное — «верапамил». Сам термин «антагонисты кальция» появился еще позже — благодаря  немецкому ученому Альбрехту Флекенштейну, который нашел у верапамила в 1963 г. способность к блокировке транспорта ионов кальция через медленные трансмембранные каналы, а в 1966 г. назвал этот препарат «антагонистом кальция» и ознаменовал тем самым открытие нового класса лекарственных средств3.

В том же 1966 г. Боссерт  и Фатер спустя 16 лет исследований создали антагонист кальция нифедипин, который начали применять в реальной клинической практике с 1975 г. А в 1971 г. в Японии был синтезирован дилтиазем3. 

Общий механизм действия АК4  

АК блокируют кальциевые каналы и за счет этого снижают число ионов кальция, проходящих из внеклеточного пространства в клетки. Это приводит к недостатку энергии, нужной для реакции актин-миозин (взаимодействие этих сократительных белков приводит в движение поперечно-полосатые и гладкие мышцы, то есть преобразовывает энергию АТФ в механическую работу), в итоге снижается не только сокращение отдельных мышечных волокон миокарда, но и гладких мышц сосудов. Сосуды расширяются, снижается ЧСС и сократимость сердечной мышцы, а также уменьшается автоматизм синусового узла и скорость проведения в предсердно-желудочковом узле. 

АК улучшают прогноз заболевания, вызывая обратное развитие гипертрофии левого желудочка, торможение агрегации тромбоцитов, ренопротективное и антиатерогенное действие. Расслабление гладкомышечных клеток также приводит к улучшению бронхиальной проходимости.

Химическая классификация 

Современная классификация антагонистов кальция по химической структуре базируется на 4 основных разновидностях: 

1. группа верапамила или производные фенилалкиламина (фенилалкиламины);
2.  группа дилтиазема или производные бензотиазепина (бензотиазепины);
3.  группа нифедипина или производные дигидропиридина (дигидропиридины);
4.  группа циннаризина или производные дифенилпиперазина (дифенилпиперазины)5.

Функциональная классификация

Для клинической практики больше подходит не химическая, а функциональная классификация АК по их влиянию на симпатическую нервную систему. 

По этому принципу АК делятся на две группы.

1. Недигидропиридиновые АК — группа верапамила (производные фенилалкиламина) и группа дилтиазема (производные бензотиазепина):

• равнозначно инактивируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах и сердце
• снижают сократимость сердечность мышцы (отрицательный инотропный эффект)
• снижают автоматизм синусового узла (отрицательный хронотропный эффект)
• замедляют атриовентрикулярную проводимость
• уменьшают ЧСС и оказывают антиаритмический эффект.

Важным преимуществом этой группы является улучшение работы вегетативной нервной системы, что помогает поддерживать равновесие между симпатической и парасимпатической нервной системой, а также уменьшать потребность сердечной мышцы в кислороде3,6.

Побочные эффекты этой группы: артериальная гипотензия, брадикардия, блокады, асистолия, усугубление симптомов сердечной недостаточности, запоры в (большей степени верапамил), атония мочевого пузыря, отечный синдром, слабость, головная боль4.

1. Производные дигидропиридина — группа нифедипина3:

• отличаются избирательной блокировкой кальциевых каналов кровеносных сосудов
• не замедляют  атриовентрикулярную проводимость
• в меньшей степени (по сравнению с недегидропиридиновыми) уменьшают сократительную способность сердечной мышцы3,6.

Побочные эффекты этой группы: артериальная гипотензия, тахикардия, покраснение лица, головная боль, запоры, гипогликемия, приступы стенокардии (нифедипин), отеки голеней и предплечий (не связаны с сердечной недостаточностью), агранулоцитоз (нифедипин)4.

Также на данный момент существует 3 поколения антагонистов кальция, которые представлены ниже в таблице классификации АК4.

Табл. 1 Поколения антагонистов кальция

Примечание: артерии >> сердце — преимущественное действие на артерии; артерии < сердце — преимущественное действие на сердце; артерии = сердце — равное действие на артерии и сердце; *- ретардные формы АК4.

I поколение. Низкая и вариабельная биодоступность, высокая скорость метаболизма при первом прохождении через печень, короткое время достижения Сmax  препарата в плазме крови, короткий Т1/2 из плазмы и высокая скорость клиренса4. То есть эти ЛС для поддержания эффекта нужно принимать 3-4 раза в сутки7.

II поколение.  Имеют улучшенный фармакокинетический профиль, но отличаются относительно низкой биодоступностью, значительными колебаниями плазменных концентраций препарата в междозовом периоде, внезапным прекращением действия. Вызывают выраженную вазодилатацию, что сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы, учащением сердечного ритма, увеличением ударного и сердечного выбросов крови4. II a – специальные лекарственные формы замедленного высвобождения (ретардные формы АК I поколения). II b  – ЛС с более высокой вазоселективностью, обладают менее выраженным инотропным и хронотропном эффектом4,7.

III поколение. Высокая биодоступность обусловливает более предсказуемый эффект, низкие колебания концентрации препарата в плазме крови в течение дня. Не вызывают рефлекторную активацию симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем4,7.

Показания4

1. ИБС. При стенокардии напряжения рекомендованы АК длительного действия — амлодипин, ретардные формы верапамила и нифедипина. АК предотвращают рестенозы у пациентов с ИБС после чрескожной коронарной ангиопластики. АК короткого действия, особенно дигидропиридинового ряда, не рекомендуют назначать при стенокардии напряжения и пациентам с нестабильной стенокардией. Все АК не следует применять в первые дни и недели острого инфаркта миокарда из-за увеличения показателя летальности. Однако после острого периода инфаркта миокарда в тех случаях, когда противопоказаны β-адреноблокаторы, могут применяться ретардные формы верапамила или дилтиазема.

2. Артериальная гипертензия. Наиболее безопасны при длительном лечении – амлодипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема и дигидропиридиновых АК. 

Важно — нифедипин может использоваться для купирования гипертонического криза сублингвально в дозе 10 или 20 мг в зависимости от исходного уровня АД (для пожилых пациентов начинают с 5 мг, повышая при недостаточности эффекта).

3. Наджелудочковые формы пароксизмальной тахикардии и экстрасистолии. Препараты выбора —верапамил и дилтиазем. Эти же препараты используют для профилактики пароксизмов, кроме случаев, когда аритмия вызвана синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта.  При мерцании и трепетании предсердий верапамил и дилтиазем применяют для замедления желудочкового ритма.

4. ХСН. Из АК прогноз жизни значительно улучшает только амлодипин.

5. Гипертрофическая кардиомиопатия. Как правило назначают верапамил (при непереносимости β-адреноблокаторов), реже дилтиазем или галлопамил.

6. Легочная гипертензия. Используют нифедипин и исрадипин при легочной гипертензии у больных ХОБЛ и у пациентов с первичной легочной гипертензией.

Табл. 2 Показания к применению антагонистов кальция в клинической практике8

Важнейшие представители9

1. Верапамил. Форма выпуска: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой; таблетки, покрытые оболочкой; раствор для внутривенного введения; таблетки, покрытые пленочной оболочкой . Некоторые торговые наименования: Верапамил, Верапамил-ЛекТ, Верапамил-OBL, Верапамил-ЭСКОМ, Верапамил Софарма.
2. Нифедипин. Форма выпуска: таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Единственное торговое наименование: Нифедипин.
3. Дилтиазем. Форма выпуска: таблетки; таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с пролонгированным высвобождением; капсулы с пролонгированным высвобождением.  Все торговые наименования: Дилтиазем, Дилтиазем Ланнахер, Дилтиазем ретард.

Вывод

Несмотря на новые возможности, которые открылись с появлением АК II и III поколения, «классические» АК, такие как верапамил, нифедипин и дилтиазем, не потеряли своей актуальности и в настоящее время продолжают оставаться самыми доступными и широко применяемыми представителями блокаторов медленных кальциевых каналов для терапии ИБС, АГ, ХСН, ЛГ, ГКМП, наджелудочковой формы пароксизмальной тахикардии и экстрасистолии3.

Источники

1. Полосьянц О. Б., Силина Е. Г. Амлодипин как новый взгляд на антагонисты кальция //РМЖ. – 2010. – Т. 18. – №. 9. – С. 571-575.
2. Miller D. J. Sydney Ringer; physiological saline, calcium and the contraction of the heart //The Journal of physiology. – 2004. – Т. 555. – №. Pt 3. – С. 585.
3. Кучмин А. Н., Черкашин Д. В. Антагонисты кальция: от истории создания к современной клинической практике //Медицинский совет. – 2015. – №. 17. – С. 48-54.
4. Вебер, В. Р. Клиническая фармакология : учебник / В. Р. Вебер. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 784 с. - ISBN 978-5-9704-6909-5, DOI: 10.33029/9704-6909-5-KFU-2023-1-784. 
5. Остроумова О.Д., Смолярчук Е.А., Копченов И.И. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии: эффективность и безопасность фелодипина. Consilium Medicum. 2016; 18 (5): 23–29. Dihydropyridine calcium channel blockers in the treat
6. Эсауленко А. Н. и др. Кардиотоксичность гипотензивных препаратов (обзор литературы) Часть I. Блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы //Медицинский алфавит. – 2021. – №. 25. – С. 12-19.
7. Марцевич С. Ю. Антагонисты кальция-принципы терапии в свете данных доказательных исследований //РМЖ. – 2003. – Т. 11. – №. 27. – С. 1542-1545.
8. Марцевич С. Ю. Антагонисты кальция эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями //Лечащий врач. – 1998. – №. 5. – С. 18.
9. ГРЛС - https://grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx