Ингибиторы АПФ: классификация, применение и побочные эффекты

ИАПФ: разбор группы

Предпосылки для создания ингибиторов АПФ были заложены еще в 1897 году, когда профессор физиологии из шведской части Финляндии Роберт Тигерштедт и его студент, Пер Густав Бергман, изучили эффекты экстракта почек кролика. Оказалось, что при введении этого экстракта у кроликов-реципиентов через 15 минут значительно повышалось АД. Лишь спустя 30 лет канадский ученый Гарри Голдблатт выявил, что действующее вещество почечного экстракта – это протеолитический фермент ренин. В 1935 г. независимо друг от друга Ирвинг Пейдж в США и Эдуардо Мендез в Аргентине открыли, что после пережатия почечной артерии в крови кроликов появляется низкомолекулярное прессорное вещество. Мендез назвал это соединение «ангиотонин», а Пейдж предложил название «гипертензин». В 1958 г. ученые сравнили результаты своих исследований и пришли к выводу, что речь идет об одном и том же прессорном агенте. Ученые нашли компромисс и дали соединению химерное название «ангиотензин» 1. Также в этом году была доказана связь системы ренин-ангиотензин с секрецией альдостерона и регуляцией гомеостаза воды и натрия. В последующие годы были получены сведения о влияние этих факторов на развитие АГ и ХСН2.

В 70-х гг. шло массированное изучение методов воздействия на ангиотензин II для эффекта вазодилатации и снижения АД при распространенных сердечно-сосудистых заболеваниях2. В 1971 г. первым иАПФ в клинической практике стал тепротид – полипептид, выделенный Сергио Ферейро из яда бразильской змеи жарараки. Тепротид проявлял высокую терапевтическую эффективность при АГ, но мог использоваться только для внутривенного введения, действовал кратковременно и вызывал многочисленные побочные эффекты. Однако уже в 1975 г. в лаборатории фирмы Squibb был получен и изучен первый синтетический пероральный иАПФ – каптоприл. Тогда как о препарате II генерации, эналаприле, стало известно в 1980 г. благодаря сотрудникам фирмы Merck Sharp & Dohme, опубликовавшимся в журнале Nature. В настоящее время создано свыше 50 препаратов из группы иАПФ, из них используются более 101,2.

Классификация

Общепринятую классификацию иАПФ так и не разработали, однако наибольшее распространение получила химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на несколько основных классов в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомами цинка в активных центрах АПФ3:

1. содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл);
2. содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилпептиды (эналаприл, периндоприл);
3. содержащие карбоксильную и сульфгидрильную группы (зофеноприл);
4. содержание гидроксамовую группу (идраприл);
5. содержащие фосфинильную группу (фозиноприл)1,4.

Эти группы отличаются по строению, физико-химическим свойствам, фармакокинетике и степени ингибирования АПФ в различных органах. Поэтому в практической деятельности целесообразно использовать фармакокинетическую классификацию:

1. липофильные лекарства (каптоприл);
2. липофильные пролекарства с разными путями элиминации: а) преимущественно почечная (эналаприл); б) преимущественно печеночная (темокаприл, трандолаприл); в) с двумя основными путями элиминации (спираприл, моэксиприл);
3. гидрофильные лекарства (лизиноприл)4. 

Лекарства и пролекарства отличаются тем, что последние изначально не проявляют фармакологической активности, но активируются после метаболических превращений в организме. Поэтому принципиально все иАПФ можно разделить на активные ЛС и пролекарства4.

Также в практической деятельности удобно разделить иАПФ по продолжительности действия:

1. короткие – каптоприл (2-3 р/д);
2. средние – эналаприл, зофеноприл (2 р/д);
3. длительные – лизиноприл, фозиноприл, периндоприл, рамиприл (1 р/д).

ИАФП: общее

Механизм полезного действия

Основа работы иАПФ - блокирование синтеза ангиотензина II (АТ II), оказывающего сильное вазоконстрикторное действие и увеличивающего активность симпатоадреналовой системы (САС), а также стимулирующего образование альдостерона с последующей задержкой воды и натрия. Помимо этого, иАПФ активируют калликреин-кининовую систему с замедлением инактивации брадикинина, имеющего мощное сосудорасширяющее действие. Все это приводит к ряду полезных эффектов иАПФ:

• кардиопротективные: восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда кислородом, уменьшение пред- и постнагрузки левого желудочка, его объема и массы, замедление (реверсия) ремоделирования, снижение симпатической стимуляции, антиаритмическое действие6;
• нейрогуморальные: снижение количества АТ II, уровней альдостерона, адреналина, норадреналина и вазопрессина, компенсаторное повышение концентрации ренина5;
• антипролиферативные: выраженный регресс ГЛЖ5;
• вазопротективные: антиатерогенное, антипролиферативное и антимиграционное действие на гладкомышечные клетки, нейтрофилы, моноциты, профилактика повреждения атеросклеротической бляшки, улучшение и/или восстановление функции эндотелия, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза, антигипертензивное действие, улучшение податливости артерий и их тонуса6;
• нефропротективные: уменьшение внутриклубочковой гипертензии, повышение скорости клубочковой фильтрации и диуреза, увеличение натрийуреза и снижение калийуреза, уменьшение протеинурии6;
• метаболические: стимуляция распада ЛПНП и ингибирование образования ТГ, рост продукции ЛПВП, повышение потребления глюкозы и увеличение чувствительности рецепторов к инсулину6;
• действие на фибринолитическую систему: уменьшение уровня AT II приводит к снижению образования ингибитора активатора плазминогена 1 и подавлению агрегации тромбоцитов, а нарушение разрушения брадикинина увеличивает действие активатора тканевого плазминогена, что нормализует фибринолитическую активность крови5.

Показания

Общими показаниями для назначения иАПФ являются АГ в комбинации с ХСН, СД и/или ИБС, в том числе с острым инфарктом миокарда, а также высоким сердечно-сосудистым риском7. При этом иАПФ - препараты первого выбора в случае сочетанных патологий: АГ с ХСН, дисфункцией ЛЖ, ИБС, диабетической и недиабетической нефропатией, мерцательной аритмией, СД, метаболическим синдромом, при наличии у пациентов с АГ ГЛЖ, атеросклероза сонных артерий, протеинурии/микроальбуминурии3.

Типичные побочные эффекты

Несмотря на хорошую переносимость прием иАПФ может сопровождаться побочными реакциями, которые можно разделить на специфические и неспецифические3.

Специфические – обычно напрямую связаны с основным механизмом действия: сухой кашель, артериальная гипотония (особенно эффект первой дозы), нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек4. 

Неспецифические: нарушение вкусовых ощущений, лейкопения (нейтропения), кожные высыпания, диспепсия и анемия4.

иАПФ: важнейшие представители

Каптоприл1,8,9,10

Активный препарат, биодоступность около 60%, быстро всасывается, но при одновременном приеме пищи его всасывание уменьшается на 30-40%, поэтому необходимо принимать натощак, за 1-1,5 часа до приема пищи. Cmax в крови достигается через 30-90 минут (в среднем через 1 час) после перорального приема. Оказывает выраженное антиоксидантное и эндотелийпротективное действие. Активность каптоприла позволяет использовать его в качестве препарата «скорой помощи», в частности, для купирования гипертонических кризов при сублингвальном приеме. Эффект наступает уже через 15-20 минут. Короткий период полувыведения из плазмы (2-3 часа), выделяется преимущественно с мочой. Имеет достаточно много противопоказаний, одни из важнейших — стеноз почечной артерии и ХПН. Форма выпуска: таблетки. Некоторые торговые наименования: Капотен, Каптоприл Реневал, Каптоприл-Акос, Каптоприл-ФПО®.

Эналаприл8,10

«Пролекарство», в печени превращается в активное вещество – эналаприлат. Поэтому необходимо с осторожностью применять у лиц с печеночной недостаточностью, а также нельзя использовать как средство «скорой помощи». Как и все карбоксиалкилдипептиды, превосходит каптоприл по длительности действия за счет большего Т1/2 . Биодоступность около 40%, не изменяется при приеме пищи. Cmax через 2-4 ч, Т1/2 – 11 часов. Поражение печени или почек увеличивает время начала и длительность действия. Форма выпуска: таблетки. Некоторые торговые наименования: Рениприл, Эналаприл-ФПО®, Энап, Эналаприл Реневал.

Фозиноприл8,10

Медленно всасывается, биодоступность 36%, прием пищи снижает ее до 20%. «Пролекарство», метаболизируется в печени в фозиноприлат , который экскретируется почти равномерно в мочу и желчь. Но при ХПН фозиноприл почти полностью элиминируется через ЖКТ, что практически снимает ограничения на его применение при нарушении функции почек. Помимо гипотензивного эффекта есть метаболические эффекты, которые обусловливают снижение инсулинорезистентности, уменьшение гликемии и воспаления. Форма выпуска: таблетки. Некоторые торговые наименования: Фозиноприл, Фозиноприл-OBL, Фозикард, Моноприл, Фозинап®.

Вывод

Со времени создания первого иАПФ, каптоприла, прошло вот уже почти 50 лет, но он до сих пор занимает важное место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (особенно АГ) наряду с эналаприлом, ведь только эти два «классических» иАПФ имеют наибольшую степень доказанности в лечении ХСН всех стадий9. Несмотря на появление иАПФ с большей длительностью действия и новыми свойствами, «классические» бюджетные иАПФ остаются одними из наиболее эффективных препаратов с весьма широким диапазоном клинического применения – от купирования неосложненных гипертонических кризов и до длительного лечения пациентов, у которых АГ сочетается с СД и/или ХСН.

Источники

1. Венгеровский. А. И. Фармакология : учебник / А. И. Венгеровский. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 848 с. - ISBN 978-5-9704-5294-3. 
2. Бова А. А., Трисветова Е. Л. История создания и классификация ингибиторов АПФ, Медицинская панорама № 8, октябрь 2003.
3. Остроумова О. Д., Максимов М. Л. Место ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии у различных групп пациентов // КВТиП. 2010. №7. 
4. Новиков В. Е. Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов АПФ // Обзоры по клинич. фармакол. и лек. терапии. 2007. №2. 
5. Евдокимова А. Г. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в прерывании сердечно-сосудистого и кардиоренального континуума пациента с артериальной гипертонией //Эффективная фармакотерапия. – 2011. – №. 12. – С. 36-41.
6. Бова А. А., Трисветова Е. Л. Механизм действия и эффекты ингибиторов АПФ, Медицинская панорама № 8, октябрь 2003.
7. Малай Л. Н. и др. К 110-летию открытия ренина. Битва титанов: ингибиторы АПФ и сартаны //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2009. – Т. 5. – №. 4.
8. Постникова С. Л. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике. РМЖ. 2004;7:496.
9. Валикулова Ф. Ю. и др. Каптоприл в лечении пациентов кардиологического профиля: остается ли место и роль для" первого из могикан"? //Consilium Medicum. – 2019. – Т. 21. – №. 1. – С. 92-96.
10.  Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС): https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
11.  Новиков В. И., Новиков К. Ю. Ингибиторы АПФ в терапии больных сахарным диабетом //Эффективная фармакотерапия. – 2019. – Т. 15. – №. 5. – С. 10-19.