Противогрибковые препараты от молочницы

Противогрибковые препараты при молочнице

Введение

Кандидоз — это инфекция, вызванная дрожжеподобными грибами рода Candida1. Candida albicans является наиболее распространенным представителем этого рода грибов2 и в 80–90% случаев становится этиологическим агентом заболевания3. Но вызвать инфекцию могут и другие, «не-albicans»-виды: C. glabrata, C. tropicalis, C. paparsilosis, C. crusei, C. lusitaniae, Saccharomyces cerevisiae4. 

Интересно, что название вида, Candida albicans, является тавтологией, поскольку «Candida» (лат.) означает «белый», а «albicans» (лат.) — «ставший белым». Тем не менее, такое наименование отражает эволюцию 2-х фенотипических состояний колоний кандид: от прозрачных, бесцветных к белым, что указывает на усиление их вирулентности3.

Кандида обычно живет как внутри организма (в таких местах, как рот, горло, кишечник и влагалище), так и на кожных покровах и не вызывает каких-либо патологий1. То есть в норме Candida albicans является для человека комменсалом и условно-патогенным микроорганизм2. Однако в ряде случаев среда внутри влагалища может меняться таким образом, что кандида начинается активно размножаться и приводить к развитию воспаления1. 

Кандидоз во влагалище зачастую называют «вагинальной дрожжевой инфекцией». Существуют и другие наименования инфекции – «вагинальный кандидоз», «вульвовагинальный кандидоз» или «кандидозный вагинит» 1. Тогда как в простонародье это заболевание более известно как «молочница»5.

Историческая справка

Самые первые упоминания о кандидозных поражениях были обнаружены у Гиппократа в IV в. до н.э. (377 г. до н.э.), однако там содержалась информация только о кандидозе ротовой полости. Описания местных проявлений кандидозов появились в 1771 и 1784 гг. При этом дрожжеподобные грибы впервые были обнаружены при вагинальном кандидозе только в 1849 г., а фундаментальные исследования микроскопических грибов рода Саndida начались лишь в 20-м веке в Австралии. В 1939 г. на 3-м Международном конгрессе микробиологов австралийский исследователь доктор Вергхоут предложил принять термин Сandida для возбудителей микозов. Имя рода Саndida было официально принято на 8-м ботаническом конгрессе в Париже в 1954 году2. 

В 1950 году Е.Л.Хазен и Р.Браун открыли первый полиеновый макролидный антибиотик с противогрибковым действием, нистатин. Нистатин начал широко применяться для лечения кандидоза. Это открытие имело колоссальное значение для современной эпохи противогрибковой терапии6. Позднее будут открыты уже профильные антифунгальные средства, такие как флуконазол, работа над которым началась в 1978, а сам он был введен в медицинскую практику в относительно недалеком 1990-м году8.

Классификация и механизм действия

В клинической практике противогрибковые препараты разделяют на 3 основные группы6: 1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.  2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.3. Препараты для лечения кандидозов.

Эта классификация подчеркивает особое положение противогрибковых средств для лечения кандидоза среди остальных антимикотиков. Согласно дополненной классификации отечественного академика, фармаколога Д.А. Харкевича эта группа называется «средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами»6,7. В нее входят: 

1. cредства, нарушающие структуру и функцию цитоплазматической мембраны клеток грибов7:

• полиеновые антибиотики – вещества, связывающиеся с эргостерином и образующие поры в цитоплазматической мембране: а) тетраены (натамицин); б) гептаены (нистатин, леворин, амфотерицин В, микогептин)6,7;
• азолы – ингибиторы синтеза эргостерина (эргостерола),то есть главного компонента клеточной стенки грибов, который отвечает за ее структуру и функции; оказывают эффект на этапе перехода ланостерина в эргостерол и жирные кислоты, ингибируя ферменты цитохрома Р-450, С-оксидазу и С14-диметилазу, что приводит к нарушению проницаемости клеточной стенки грибов, скоплению азольного препарата в клетке, изменению текучести мембран растущей клетки, усилению фагоцитоза и в итоге рост клеток грибов прекращается. К азолам относятся:а) производные имидазола – 1 поколение (клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол); 2 поколение (эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол); 3 поколение (кетоконазол, оксиконазол, сулконазол);б) производные триазола – итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол, фторконазол;

II. бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид) – являются антисептиками с широким спектром антимикробной активности, в том числе, проявляют активность в отношении грибов рода Candida9;

III. эхинокандины (каспофунгин) – являются ингибиторами синтеза клеточной стенки грибов, осуществляя блок синтеза β-глюканов за счет ингибирования 1,3-β-D-глюкансинтазы, что приводит к нарушению образования 1,3-β-D-глюкана в клеточной стенке грибов, ее дестабилизации и к утечке внутриклеточных компонентов, в результате чего наступает лизис клеток грибов6,7;

IV. фторпиримидины (флуцитозин) – ингибиторование синтеза ДНК грибов6,7. Флуцитозин разработали в 1964 году, изначально он был эффективен при лечении инфекций, вызванных Candida аlbicans, однако развитие резистентности грибов к 5-фторцитозину ограничило его применение в качестве монотерапии6. По данным ГРЛС в 2011 году у этого препарата закончилось действие регистрационного удостоверения, поэтому сейчас он представляет больше исторический интерес9.

Основные механизмы действия ряда противогрибковых средств7

Показания6

Полиеновые антибиотики (например, натамицин и нистатин) показаны при лечения кожного, вагинального и эзофагеального кандидозов.

Группу азолов по способу применения можно разделить на: 

• азолы для системного применения — кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол (лечение: а) орофаренгиального, эзофагеального, вагинального, кожного кандидоза; б) диссеминированного кандидоза; в) кандидемии у пациентов с нейтропенией); 
• азолы для местного применения — бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (лечение кандидоза кожи, полости рта и глотки, кандидозного вульвовагинита).

Бис-четвертичные аммониевые соли – деквалиния хлорид показан при кандидозном вагините9.

Эхинокандины – каспофунгин показан при9:

• лечении пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, вызванную Candida;
• инвазивный кандидоз у пациентов с нейтропенией и без нее;
• эзофагеальный кандидоз;
• орофарингиальный кандидоз.

В целом, формы препаратов также имеют различные показания в клинической практике4:

1. при выраженных симптомах заболевания предпочтение отдают системным препаратам, например, флуконазолу – в зарубежных руководствах это самое частое средство выбора при хроническом кандидозном вульвовагините3;
2. среди местных средств вагинальные кремы рекомендуют назначать для лечения вульвитов, сочетания вульвитов и вагинитов; таблетированные формы и суппозитории – для лечения вагинитов.
3. Важно! Пероральный и интравагинальнй прием препаратов одинаково эффективен. Местные формы более безопасны, т. к. практически не оказывают системного действия и создают высокие концентрации активного вещества в месте применения. Некоторые исследователи даже говорят о том, что исчезновение симптомов кандидозного вульвовагинита быстрее достигается при местном применении препаратов3.

При хроническом кандидозе принципиальное значение имеет назначение препарата с комбинированным действием – антифунгальным и широким антимикробным для подавления сопутствующей микробной флоры. Например, клотримазол эффективен в отношении дерматофитов, дрожжеподобных, плесневых грибов и простейших, а также оказывает антимикробное действие в отношении грамположительных бактерий и анаэробов4.

Популярные представители

Для лечения молочницы часто применяют9,10 системные или местные антимикотики:

Флуконазол  (Флуконазол Реневал, Флуконазол-Тева, Дифлюкан®,Флукорус®, Флуконазол-НИКА и др. торговые наименования) и итраконазол (Итразол®, Румикоз®, Орунгамин®, Итраконазол-Эдвансд, Орунгал® и др. торговые наименования), натамицини (Примацин, Примафунгин®, Натамицин Авексима, Натамицин-Вертекс, Экофуцин®и др. торговые наименования), нистатин, и кетоконазол.

Таблица. Популярные антимикотики в терапии вагинального кандидоза. Дозировки, схемы лечения, применение при беременности

Лечение молочницы является обязательным, поскольку это заболевание значительно снижает качество жизни пациенток, становясь не только медицинской, но и социальной проблемой. Причем в случае хронизации патологического процесса возможно осложненное течение беременности3. При этом беременным противопоказано подавляющее большинство противогрибковых средств системного действия из-за возможного тератогенного действия. Предпочтительно использовать интравагинальные противогрибковые средства из-за очень низкой системной абсорбции препаратов, что сводит к минимуму возможность наступления нежелательных эффектов. Препараты для беременных должны отвечать следующим требованиям: отсутствие токсичности для плода и матери, высокая эффективность, хорошая переносимость, минимальная частота возникновения резистентности у возбудителей и т.д. Так, например, доказано отсутствие тератогенного эффекта при использовании натамицина (пимафуцина) и клотримазола, а также миконазола11. Лечения вагинального кандидоза может потребовать системной, местной или (при упорном течении) сочетанной терапии10.

Источники

1. Паламаренко М. А., Соколова Е. С., ТАРУТИНА М. А. АЛЛЕЯ НАУКИ //АЛЛЕЯ НАУКИ Учредители: ИП Шелистов Денис Александрович (Издательский центр" Quantum"). – 2021. – Т. 1. – №. 12. – С. 87-90.
2. Зеленова Е. Г., Заславская М. И., Махрова Т. В. Кандиды: экология, морфофункциональные особенности и факторы патогенности //Нижегородский медицинский журнал. – 2002. – Т. 1. – С. 73-84.
3. Мураков С. В. и др. Вульвовагинальный кандидоз: актуальные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения //Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. – 2020. – Т. 4. – №. 10. – С. 625-631.
4. Пестрикова Т. Ю., Юрасова Е. А., Котельникова А. В. Вульвовагинальный кандидоз: современный взгляд на проблему //РМЖ. Мать и дитя. – 2017. – №. 26. – С. 1965-1970.
5. Абдуллина, А. Д. Кандидоз - единовременный симптом или проявление серьёзных нарушений иммунитета? / А. Д. Абдуллина, Д. Д. Абдуллин, Л. Р. Валиева // Современные НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ, ДОСТИЖЕНИЯ и ИННОВАЦИИ : сборник статей VI Международной научно-практической конференции, Пенза, 10 января 2019 года. – Пенза: "Наука и Просвещение" (ИП Гуляев Г.Ю.), 2019. – С. 279-281. – EDN YTMKPZ.
6. Микозы человека и противогрибковые препараты: монография/ А.К.Саданов, В.Э.Березин, Л.П.Треножникова и др.– Алматы, 2016. - 315 с.
7. Харкевич, Д. А. Фармакология : учебник / Д. А. Харкевич. - 13-е изд. , перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 752 с. : ил. - 752 с. - ISBN 978-5-9704-6820-3. 
8. Richardson K, Cooper K, Marriott MS, Tarbit MH, Troke PF, Whittle PJ. Discovery of fluconazole, a novel antifungal agent. Rev Infect Dis. 1990 Mar-Apr;12 Suppl 3:S267-71. doi: 10.1093/clinids/12.supplement_3.s267. PMID: 2184503.
9. ГРЛС - https://grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx
10.  Любасовская Л.А., Муравьева В.В., Шабанова Н.Е., Припутневич Т.В. Этиотропное лечение рецидивирующего вагинального кандидоза: выбор терапии – системная или местная. Медицинский совет. 2020;(13):124–129. doi: 10.21518/2079-701X-2020-13-124-129
11.  Куземин А. А., Болтоносова Ю. В. Алгоритм лечения вульвовагинального кандидоза у беременных //Гинекология. – 2008. – Т. 10. – №. 3. – С. 26-28.

^{Image by Freepik}