Рвота может быть мучительным состоянием при различных заболеваниях. К счастью, современная фармакология предлагает несколько действующих веществ, которые помогают справиться с рвотой. Обзор популярных противорвотных средств вы найдете в этой статье.
Механизм действия противорвотных средств
Сложнорефлекторный акт рвоты регулирует рвотный центр, расположенный в ретикулярной формации продолговатого мозга. Он связан с хеморецепторной триггерной зоной, ядром солитарного тракта блуждающего нерва и мозжечком, а также с корой полушарий.
- Триггерная зона не защищена гемато-энцефалическим барьером (ГЭБ) и реагирует на появление в плазме и ликворе токсинов, даже в малых концентрациях.
- Ядро солитарного тракта проводит в рвотный центр потенциалы действия, поступающие из желудка по афферентным волокнам блуждающего нерва. Например, рвота возникает при переполнении желудка.
- Мозжечок передает в рвотный центр вестибулярные раздражения.
Функции рвотного центра находятся под контролем коры больших полушарий, следствие этого: тошнота и рвота могут сопровождать тревогу и страх7.
Рецепторы, участвующие в развитии рвоты
Поэтому фармакодинамика противорвотных средств базируется на управлении медиаторными системами, принимающими участие в регуляции активности рвотного центра8.
Регуляция медиаторных систем8
Группы препаратов5,6
Противорвотные средства делятся в зависимости от рецепторов, на которые они воздействуют.
• Блокаторы D2-рецепторов (антагонисты рецепторов дофамина) – гaлоперидол, метоклопрaмид, домперидон, тиэтилперaзин, итоприд, прохлорперазин, левосульпирид. Изучен главным образом нейрохимический механизм действия нейролептиков. Связан он преимущественно с блокадой центральных дофаминовых (D2) рецепторов, а также частично с блокадой адренергических рецепторов.
• Блокаторы 5-НТ3-рецепторов (антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина3) – ондaнсетрон, трописетрон, грaнисетрон.
Крупным фундаментальным достижением 50-х годов, сыгравшим большую роль в прогрессе нейрофармакологии, явилось открытие медиаторной роли серотонина. При химическом анализе было выявлено, что серотонин является производным индола, именно 5-гидрокситриптамином (5-НТ). Впоследствии было найдено три вида серотониновых рецепторов. Вскоре серотонин был обнаружен в тканях мозга (I. Page, B. Twarog) и было высказано предположение, что он участвует в деятельности центральной нервной системы в качестве нейромедиатора1. Синтез серотонина был осуществлен в 1951 году3.
1989 году были синтезированы блокаторы серотониновых 5-HT3 – рецепторов препараты ондансетрон (латран), трописетрон и др. Через эти рецепторы, плотно локализованные в триггерных зонах рвотного центра мозга, реализуются тошнота и рвота, обусловленные поступлением в организм химических соединений, особенно противоопухолевых препаратов3.
• Блокаторы H1-рецепторов (антагонисты гистамина) – меклозин.
В 1936 г. был синтезирован первый антагонист гистамина, который способствовал идентификации гистаминового рецептора3. Антигистаминные препараты были открыты в конце 1930-х годов. К 1950-м годам были предложены высокоэффективные антагонисты гистамина – трипеленамин и дифенгидрамин, которые инициировали широкие исследования в области синтеза этого типа препаратов4.
• Блокаторы м-холинорецепторов (антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов) – производные скополaмина.
В 1918 году был открыт механизм действия атропина. Стало понятно, что для эндогенного ацетилхолина в организме должны быть «места связывания» — рецепторы, для которых ацетилхолин является естественным лигандом. Так были получены первые данные о холинорецепторах2. Антихолинергические препараты оказывают преимущественное влияние на центральные холинреактивные системы. Блокатором центральных холинорецепторов в определенной степени является атропин, однако значительно более специфическое блокирующее влияние на эти рецепторы оказывают синтетические «центральные холинолитики», созданные начиная с 40 - 50-х годов1, например гиосцина бутилбромид.
• Блокаторы NK1-рецепторов (антагонисты рецепторов нейрокинина) – aпрепитaнт, ролaпитaнт.
В 1931 г. U.S. von Euler и J. Gaddum открыли субстанцию Р - это нейропептид, который, реализует свое действие через нейрокининовые рецепторы. Однако сами рецепторы были открыты только в 1984 г. и получили название NK1, NK2 и NK3. Это стало поворотным моментом в предотвращении тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака11.
• Каннабиноиды (каннабиноидные рецепторы) – дронaбинол, нaбилон.
• Кoртикoстерoиды (рецепторы и механизм противорвотного действия неизвестны, возможно, эффект обусловлен блокадой синтеза простагландинов) – дексаметазoн.
Показания и побочные эффекты9
Эффективность противорвотных средств зависит от причин, вызвавших рвоту. Поэтому при назначении препарата важно дифференцировать этиологию рвоты и назначить препарат из подходящей группы, иначе лечение может не принести результата.
Популярные представители10
Все нижеперечисленные препараты являются рецептурными.
Ондансетрон. Форма выпуска: раствор для внутривенного и внутримышечного введения; таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Некоторые торговые наименования: Ондавелл (таблетки, покрытые пленочной оболочкой), Латран, Ондантор. Побочные эффекты: реакции повышенной чувствительности немедленного типа (редко), включая анафилаксию; головная боль (очень часто); судороги (нечасто); двигательные расстройства (нечасто, включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония и др.); головокружение, особенно во время быстрого в/в введения (редко); транзиторные расстройства зрения (редко, особенно во время в/в введения); чувство жара или "приливы" (часто); аритмия, боль в грудной клетке, брадикардия, снижение АД (нечасто); удлинение интервала QT (редко, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт"); запор (часто); икота, сухость во рту (нечасто); диарея (частота неизвестна); бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном при химиотерапии цисплатином); токсическая кожная сыпь (очень редко, включая токсический эпидермальный некролиз); гипокалиемия, гиперкреатининемия (редко); при в/в или ректальном введении — локальное жжение.
Метоклопрамид. Форма выпуска: раствор для внутривенного и внутримышечного введения; таблетки; раствор для приема внутрь. Некоторые торговые наименования: Церукал, Перинорм, Церуглан. Побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства, в т.ч. спазм лицевой мускулатуры, тризм, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазм экстраокулярных мышц (в т. ч. окулогирный криз), спастическая кривошея, мышечный гипертонус; паркинсонизм (гиперкинез, мышечная ригидность как проявление дофаминблокирующего действия, дозазависимый рис у детей и подростков — увеличивается при превышении дозы 0,5 мг/кг/сут); дискинезия; головная боль, тревожность, сонливость, утомляемость, растерянность, шум в ушах, депрессия; запор или диарея, сухость во рту; нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз (в начале лечения), сульфгемоглобинемия у взрослых; атриовентрикулярная блокада; порфирия; аллергические реакции; гинекомастия, галакторея, нарушение менструального цикла (редко при длительном приеме в высоких дозах); гиперемия слизистой оболочки носа.
Гиосцина бутилбромид. Форма выпуска: раствор для внутримышечного введения; таблетки, покрытые оболочкой; суппозитории ректальные. Некоторые торговые наименования: Бускоспазм Нео (таблетки, покрытые пленочной оболчкой), Бускопан (таблетки, покрытые пленочной оболчкой + суппозитории ректальные), Неоскапан (раствор для инъекций). Побочные эффекты: кожные реакции, крапивница, зуд, нарушение потоотделения (нечасто); сыпь, эритема (частота неизвестна); анафилактические реакции (частота неизвестна); тахикардия (нечасто); сухость во рту (нечасто), задержка мочи (редко). При в/м введении добавляются вздутие живота, тошнота и рвота, запор; мидриаз, парез аккомодации, нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления; сердцебиение, повышение АД; головокружение, головная боль, нервозность, слабость, атаксия, нарушение речи, возбуждение или спутанность сознания (чаще у пожилых), снижение памяти или амнезия (при длительном применении у пожилых пациентов, особенно на фоне прежних нарушений памяти), сонливость или бессонница; снижение потенции, уменьшение потоотделения, гиперемия в месте инъекции.
Дифенгидрамин. Форма выпуска: раствор для внутривенного и внутримышечного введения; таблетки. Некоторые торговые наименования: Димедрол, Димедрол-Виал (раствор для в/в и в/м введения). Побочные эффекты: нарушение координации, головная боль, беспокойство и возбуждение или седативный эффект, головокружение, слабость, спутанность сознания, нервозность, тремор, раздражительность, бессонница, эйфория, парестезии, судороги, неврит; сухость во рту, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, анорексия, запор или диарея; сухость слизистой оболочки полости носа и горла, повышение вязкости мокроты, чувство сдавления в груди, чихание, заложенность носа; ощущение сердцебиения, снижение АД, экстрасистолия, тахикардия; гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз; учащенное или затрудненное мочеиспускание, задержка мочи; нарушение зрительного восприятия, диплопия, вертиго, шум в ушах, острый лабиринтит; крапивница, кожная сыпь, зуд, анафилактичекий шок, фотосенсибилизация; повышенное потоотделение, озноб.
Дексаметазон. Формы выпуска: раствор для инъекций; таблетки. Некоторые торговые наименования: Дексаметазон-КРКА (таблетки), Дексаметазон-ЛФ (раствор для инъекций). Побочные эффекты: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (в т.ч. лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, миастения, стрии); повышенное выведение ионов кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение, гипернатриемия, гипокалиемия; делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение ВЧД, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги; аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие или усиление выраженности ХСН, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы; при остром и подостром инфаркте миокарда — распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы; тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота; редко повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ; задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, склонность к развитию вторичных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм; у детей преждевременное закрытие эпифизарных зон роста костей; остеопороз, разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия); замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к пиодермии и кандидозам; кожная сыпь, зуд кожи, анафилактический шок; развитие или обострение инфекций (чему способствует совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация); местно — некроз тканей при парентеральном введении.
История противорвотных препаратов насчитывает вот уже больше столетия, однако механизм действия некоторых групп препаратов до сих пор неизвестен. Тем не менее, хорошо известно, что в зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные противорвотные средства. При этом для каждой группы противорвотных существуют свои показания и противопоказания, которые помогают выбрать нужное средство в каждом конкретном случае. Также важно помнить о том, что противорвотные средства можно использовать не только для купирования симптомов, но и в профилактических целях, например, до начала пути на самолете, пароходе8.
Источники:
- Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. – М.: ООО «Издательство Новая волна», 1998. – 320с.
- Кудрин А. Н., Зацепилова Т. А., Ряженов В. В. ВЫДАЮЩИЙСЯ РУССКИЙ УЧЕНЫЙ ВЛАДИМИР ВАСИЛЬЕВИЧ НИКОЛАЕВ*(к 100-летию открытия двухнейронного строения парасимпатической нервной системы).
- Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.Н. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография. – Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999. – 640 с.
- Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.: Медицинское информационное агенство, 2004. – 845 с.
- Фармакология : учебник / под ред. Р. Н. Аляутдина. - 6-е изд. , перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 1104 с. - ISBN 978-5-9704-6819-7.
- Аляутдин, Р. Н. Фармакология. Ultra light : учебное пособие / Р. Н. Аляутдин. - 2-е изд. , испр. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 529 с. - ISBN 978-5-9704-7197-5.
- Венгеровский, А. И. Фармакология : учебник / А. И. Венгеровский. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 848 с. : ил. - 848 с. - ISBN 978-5-9704-6722-0.
- Харкевич, Д. А. Фармакология : учебник / Д. А. Харкевич. - 13-е изд. , перераб. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 752 с. : ил. - 752 с. - ISBN 978-5-9704-6820-3.
- Беловол А. Н. Клиническая фармакология противорвотных средств (антиэметиков) / А. Н. Беловол, И. И. Князькова // Ліки України. – 2020. – № 1. – С. 21–25.
- ГРЛС -
- Шумилова Надежда Александровна, Павлова Светлана Ивановна Антагонисты нейрокининовых рецепторов: использование в клинической практике и новые перспективы // Acta Medica Eurasica. 2020. №2.
Image by KamranAydinov on Freepik
