Цивалган Таблетки 450 мг 60 шт: инструкция по применению

Противовирусное средство.

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека чувствительным к ганцикловиру относят цитомегаловирус (ЦМВ) вирусы простого герпеса 1 и 2 вирус герпеса человека типов 6 7 и 8 вирус Эпштейна-Барр вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках инфицированных ЦМВ составляет 18 часов, в клетках инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов:

• Конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы.
• Включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro типичная ингибирующая концентрация которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IС50) находится в диапазоне от 008 мкмоль/л (002 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (35 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных - синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Эффективность

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом. Валганцикловир продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром.

Применение валганцикловира позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца печени почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент(R-) (D+/R-)) составила 121% в группе пациентов получавших валганцикловир (900 мг в сутки) и 152% в группе пациентов получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза в сутки) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 297% в группе пациентов получавших валганцикловир и 36% в группе пациентов получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг валганцикловира до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг валганцикловира до 100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 981% в группе пациентов получавших валганцикловир до 100-го дня и 982% в группе пациентов получавших валганцикловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата подтвержденного биопсией в первые 12 месяцев составила 172% в группе пациентов получавших валганцикловир до 100-го дня и 110% в группе пациентов получавших валганцикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97) отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус имеющий только мутацию гена UL97 устойчив только к ганцикловиру, при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены ассоциированными с возникновением устойчивости являются M460V/I H520Q C592G A594V L595S C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало что через 3 6 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 22% 65% 128% и 153% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

• отсутствие мутаций обуславливающих резистентность к ганцикловиру в образцах полученных па 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира и наличие мутаций в образцах полученных у пациентов принимавших ганцикловир перорально (19%):
• отсутствие мутаций обуславливающих резистентность в образцах полученных у пациентов рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации и наличие мутаций у пациентов получавших ганцикловир перорально в 69%.

Среди пациентов получавших валганцикловир до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/58 [7%]).

Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность ганцикловира доказана в исследованиях на мышах. Валганцикловир как и ганцикловир является потенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валган- цикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности (см. раздел "Особые указания"). У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию весьма вероятно что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.

Данные полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo показывают что ганцикловир проникает через плаценту вероятнее всего путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.