Митикайд капсулы 25 мг 56 шт: инструкция по применению

Абсорбция

Абсорбция мидостаурина после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции мидостаурина (площадь под кривой «концентрация – время» (AUC)) была увеличена в среднем на 22% при приеме мидостаурина совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация мидостаурина (Сmax) снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% – с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Тmax 2,5-3 часа). В клинических исследованиях мидостаурин принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется принимать мидостаурин совместно с пищей.

Распределение

Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) – 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом, с альфа-1-кислотным гликопротеином.

Биотрансформация/метаболизм

Мидостаурин в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют 27,7±2,7% и 37,97±6,6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови.

О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование – основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

Элиминация

Период полувыведения (Т1/2) составляет 20,9 часов для мидостаурина, 32,3 часа для CGP62221 и 471 час для CGP52421.

Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% – в виде неизменного мидостаурина. Только 4% от дозы было обнаружено в моче.

16 радиоактивно меченых метаболитов были обнаружены и количественно определены в кале и в моче. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26,7%), в моче – Р6В (гиппуриновая кислота).

Линейность / нелинейность

Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное.

После приема внутрь нескольких доз мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик Cmin), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина не ясен, возможно, это связано с индукцией изофермента CYP3A4. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину. Концентрация метаболита CGP52421 увеличились до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после месяца лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты <18 лет

Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной категории не установлена.

Пациенты ≥65 лет

На основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого влияния возраста на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. У пациентов данной возрастной категории с ОМЛ коррекция дозы мидостаурина не требуется.

Пол

На основе модели популяционной фармакокинетики статистически значимого результата влияния пола на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. Коррекция дозы мидостаурина в зависимости от пола не требуется.

Расовая /Этническая принадлежность

Фармакокинетический профиль представителей европеоидной и негроидной расы не различается. Основываясь на исследовании I фазы у здоровых японских добровольцев, фармакокинетические профили мидостаурина и его метаболитов (CGP62221 и CGP52421) сходны по сравнению с наблюдавшимися в других исследованиях популяционной фармакокинетики, проведенных у представителей европеоидной и негроидной расы. Коррекция дозы мидостаурина по этническому признаку не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом исследовании, оценивающем системное воздействие мидостаурина у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени, не выявлено клинически значимого увеличения экспозиции (AUC) у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы мидостаурина у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется.

Фармакокинетика мидостаурина не оценивалась у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.