Прадакса капсулы 75 мг 30 шт: инструкция по применению

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами влияющими на гемостаз или систему коагуляции включая нефракционированый гепарин низкомолекулярный гепарин ацетилсалициловую кислоту нестероидные противовоспалительные препараты антагонисты витамина К может существенно повысить риск развития кровотечений.

Фармакокинетические взаимодействия

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени и не являются ни индукторами ни ингибиторами активности изоферментами цитохрома Р450. Поэтому предполагается что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с препаратами метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстратCYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействия с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина: субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является пролекарство дабигатрана этексилат но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера Р-гликопротеина. Одновременное использование ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона верапамила хинидина кетоконазола для системного применения дронедарона тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина: одновременное применение с такими ингибиторами Р-гликопротеина как кетоконазол для системного применения циклоспорин итраконазол такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р-гликопротеина (напр.: амиодарон хинидин верапамил и тикагрелор).

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг) принимавшегося внутрь степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита дезэтиламиодарона не изменялись. Значения AUC и Сmах дабигатрана увеличивались примерно в 16 и 15 раз (на 60% и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14% повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат в отношении риска кровотечения в особенности при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно AUC0-∞ и Сmах дабигатрана увеличиваются в 21 и 19 раз (на 114% и 87%) соответственно а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день - в 24 и 23 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приема дабигатрана этексилата AUC0-∞ возрастала в 13 и 16 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный Т1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата Прадакса® и дронедарона противопоказано.

Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC0-∞ и Сmах дабигатрана увеличиваются в 173 и 195 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг два раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC0-∞ и Сmах) уменьшалось соответственно до 156 раза (до 56%) и до 146 раза (до 46%). Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 126 раз (до 26%) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 149 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата принимавшегося в дозе 110 мг два раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным если нагрузочная доза (180 мг) тикагрелора принималась через два часа после приема дабигатрана (до 27%). Совместное назначение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUCtss и Cmaxss дабигатрана в 149 раз и 165 раз (+49% и 65%) соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180 мг тикагрелора давалась через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) степень повышения AUCtss и Cmaxss дабигатрана уменьшалась до 127-кратной и 124-кратной (+27% и 24%) соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное назначение 90 мг тикагрелора х 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 100 мг дабигатрана этексилата повышала корректированные показатели AUCtss и Cmaxss в 126 раз и в 129 раз соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом назначавшимся перорально значения Сmах и AUCдабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmах повысилась на 180% a AUC - на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmах повысилась на 90% a AUC - на 70%) также как при использовании многократных доз верапамила (Сmах повысилась на 60% a AUC - на 50%) что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (Сmах повышалась на 10% a AUC - на 20%) поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается (см. раздел "Способ применения и дозы").

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21% повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом введенным парентерально отсутствуют, клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0-∞ и дабигатрана примерно в 24 раза (на 138% и 135%) соответственно а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день - примерно в 25 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Тmaх и конечный Т1/2. Одновременное применение препарата Прадакса® и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Сmах повысилась на 15% a AUC - на 19%).

Хинидин. Значения AUCtss и Cmaxss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем соответственно на 53% и на 56%. Взаимодействие с итраконазолом такролимусом и циклоспорином не изучалось однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов Р-гликопротеина противопоказано.

Одновременное применение с субстратами для Р-гликопротеина

Дигоксин. В исследовании проведенном с участием 24 здоровых испытуемых при одновременном назначении препарата Прадакса® с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином являющимся субстратом Р-гликопротеина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Следует избегать одновременного назначения препарата Прадакса и индукторов Р-гликопротеина поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. раздел "Особые указания").

Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно ППК0-∞ и Сmах общего дабигатрана были снижены на 67% и 66% по сравнению с референсным лечением соответственно.

Предполагается что другие индукторы Р-гликопротеина такие как зверобой продырявленный или карбамазепин могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами влияющими на гемостаз или систему коагуляции включая нефракционированый гепарин низкомолекулярный гепарин ацетилсалициловую кислоту нестероидные противовоспалительные препараты антагонисты витамина К может существенно повысить риск развития кровотечений.

Нефракционированный гепарин: можно применять в дозах необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг).

НПВП. Применявшиеся НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50% как при совместном применении дабигатрана этексилата. так и варфарина.

Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения в связи с риском развития при совместном применении с НПВП (Т1/2 более 12 ч).

Низкомолекулярный гепарин: специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов таких как эноксапарин не проводилось.

Через 24 часа после 3-х дневного лечения (40 мг один раз в день) эноксапарином экспозиция дабигатрана была ниже чем после приема разовой дозы 220 мг дабигатрана этексилата.

Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом.

Считается что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения. Другие тесты связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.

Клопидогрел. Установлено что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того показано что значения AUCtss и Cmaxss дабигатрана а также параметры свертывания крови которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти FIIa) а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании "нагрузочной" дозы клопидогрела (300 или 600 мг) значения AUCtss и Cmaxss дабигатрана повышались на 30-40%.

Одновременное применение с препаратами повышающими pH содержимого желудка

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов а для ингибиторов протонной помпы составляло 146%).

Установлено что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы по-видимому не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий особенно в сравнении с варфарином и следовательно снижение биодоступности дабигатрана. вызываемое одновременным применением пантопразола вероятно не имеет клинической значимости.

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.