Роксера плюс Таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг + 10 мг 30 шт: инструкция по применению

Средние значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальные плазменные концентрации (Сmax) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба.

Всасывание

Cmax розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20 %.

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Cmax достигается в течение 1-2 часов для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде.

Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Распределение

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88-92 % соответственно.

Метаболизм

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10 %), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20 % и 80-90 % соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т½) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Т½ составляет приблизительно 19 часов, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид - переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

После приема внутрь 20 мг 14С-меченного эзетимиба в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78 % принятых радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11 % - почками. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Линейность

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Розувастатин

У пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью, не выявлено увеличения Т½ розувастатина, у пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отмечено увеличение Т½ в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Эзетимиб

После однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки с участием пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность

Розувастатин

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами выше в 3 раза, a N-дисметилрозувастатина - в 9 раз. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Эзетимиб

После однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; КК < 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (n = 9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Один пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.

Возраст и пол

Розувастатин

Клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось.

Эзетимиб

Плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), чем у молодых пациентов (18-45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20 %), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.

Этнические группы

Розувастатин

AUC и Cmax у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев средние значения AUC и Cmax увеличены приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.

Генетический полиморфизм

Розувастатин

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITT и ABCG2 с.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.