Торвазин плюс Капсулы 10 мг + 10 мг 30 шт: инструкция по применению

Препарат Торвазин Плюс биоэквивалентен комбинации эзетимиба и аторвастатина.

Абсорбция

Аторвастатин

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1-2 ч. Степень всасывания увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема таблетки аторвастатина, покрытые оболочкой, обладают биодоступностью от 95 до 99 % по сравнению с раствором для перорального приема. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12 %, а системная доступность активности в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и/или метаболизмом при первом прохождении через печень.

Эзетимиб

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Cmax эзетимиб-глюкуронида наблюдается в течение 1-2 ч, эзетимиба - в течение 4-12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг.

Распределение

Аторвастатин

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы на ≥ 98 %.

Эзетимиб

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88-92 %, соответственно.

Биотрансформация

Аторвастатин

Аторвастатин метаболизируется посредством цитохрома P450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных, а также различных продуктов бета-окисления. Помимо прочих путей метаболизма, данные продукты в дальнейшем метаболизируются путем глюкуронконъюгирования. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы in vitro под действием орто- и парагидроксилированных метаболитов аналогично таковому для аторвастатина. Примерно 70 % от ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в циркуляторном русле приходится на активные метаболиты.

Эзетимиб

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в крови) составляют 10-20 % и 80-90 %, соответственно, от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Элиминация

Аторвастатин

После печеночного и/или внепеченочного метаболизма аторвастатин выводится преимущественно с желчью. Однако аторвастатин не подвергается значительной печеночно-кишечной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у человека составляет около 14 ч. Полупериод ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 20-30 ч вследствие действия активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OAP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастаина.

Эзетимиб

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченого 14C, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78 % принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11 % - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Лица пожилого возраста

Аторвастатин

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови выше у здоровых лиц пожилого возраста, чем у молодых взрослых лиц, в то время как влияние на липиды было сопоставимым с таковым в популяции молодых пациентов.

Эзетимиб

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови существенно увеличивались (примерно в 16 раз для Cmax и примерно в 11 раз для AUC) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класса В по шкале Чайлд-Пью).

Эзетимиб

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести (см. разделы 4.2 и 4.4).

Почечная недостаточность

Аторвастатин

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови или на эффекты в отношении липидов.

Эзетимиб

После однократного приема внутрь эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с хронической болезнью почек 3-4 стадии (n=8; скорость клубочковой фильтрации не более 30 мл/мин/1,73 м2) значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 12 раз.

Пол

Аторвастатин

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от таковых у мужчин (у женщин Cmax примерно на 20 % больше, AUC примерно на 10 % меньше). Клинически значимые различия во влиянии на липиды среди мужчин и женщин отсутствуют.

Эзетимиб

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее чем на 20 %), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб.

Полиморфизм SLOC1B1

Аторвастатин

В поглощении печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, принимает участие транспортный белок OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLOC1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к повышенному риску рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего белок OATP1B1 (SLOC1B1 c.521CC), ассоциируется 2,4-кратным увеличением AUC аторвастатина по сравнению с соответствующим показателем у лиц, у которых данный генотип (c.521TT) отсутствует. У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатина печенью. Возможное влияние на эффективность неизвестно.

Данные доклинической безопасности

Торвазин Плюс

В исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали таковым, обычно ассоциированным с введением статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с введением одних только статинов, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении обоих лекарственных средств. В клинических исследованиях таких взаимодействий не выявлено. Миопатии развивались у крыс только при воздействии доз, в несколько раз превышающих терапевтическую дозу у человека (примерно в 20 раз выше уровня AUC для статинов и в 500-2000 раз выше уровня AUC для активных метаболитов).

Эзетимиб в монотерапии или в комбинации со статинами не показал потенциальной генотоксичности в ряде тестов in vivo и in vitro. Эзетимиб не показал канцерогенного действия в длительных исследованиях.

Одновременное введение эзетимиба и статинов не оказывало тератогенного эффекта у кроликов. У потомства беременных крольчих отмечали небольшое число деформаций скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).

Аторвастатин

Аторвастатин не продемонстрировал мутагенного и кластогенного потенциала в комплексе из 4-х методик in vitro и в 1 методике in vivo. Аторвастатин не продемонстрировал канцерогеннх эффектов у крыс, однако при применении у мышей в высоких дозах (приводящих к достижению AUC0-24 ч, в 6-11 раз превышающей таковые у человека при использовании препарата в наивысшей рекомендуемой дозе) было отмечено развитие гепатоцеллюлярных аденом у самцов и гепатоцеллюлярных карцином у самок.

В экспериментальных исследованиях на животных доказано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут влиять на развитие эмбрионов или плодов. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия, однако при применении в дозах, обладающих токсичностью для матери, наблюдалась токсичность для плода у крыс и кроликов. Отмечались задержка развития потомства крыс и уменьшение постнатальной выживаемости при экспозиции аторвастатина в высоких дозах у беременных самок. Существуют данные о проникновении через плаценту у крыс. Концентрация аторвастатина в плазме крови у крыс аналогична концентрации в молоке. Неизвестно, экскретируется ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко человека.

Эзетимиб

Исследования токсичности у животных при длительном применении не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба (≥ 0,03 мг/кг/сутки), концентрация холестерина в желчи повышалась в 2,5-3,5 раза. Однако в исследовании на собаках, которые в течение 1 года получали дозы эзетимиба до 300 мг/кг/сут, не было отмечено повышения частоты холестаза или других изменений печени и желчных путей. Значимость этих данных для человека неизвестна. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.

Не обнаружен канцерогенный потенциал у эзетимиба в долгосрочных исследованиях.

Эзетимиб не влиял на фертильность самцов и самок крыс, не приводил к развитию тератогенности у крыс и кроликов, а также не влиял на пре- и постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плаценту у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз, равных 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбрионов.