Торвазин плюс Капсулы 10 мг + 10 мг 30 шт: инструкция по применению

Фармакодинамическое взаимодействие

Аторвастатин, входящий в состав препарата Торвазин Плюс, метаболизируется изоферментом CYP3A4 и является субстратом для транспортеров ферментов печени 1В1 (ОАТР1В1) и 1В3 (ОАТР1В3), участвующих в захвате статинов гепатоцитами. Метаболиты аторвастатина являются субстратами для транспортного белка OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел 5.2).

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3А4 или транспортных белков может приводить к увеличению плазменной концентрации аторвастатина и к увеличению риска развития миопатии. Повышенный риск может также возникать при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, способными вызывать миопатию, например, с фибратами и эзетимибом (см. раздел 4.4).

Фармакокинетическое взаимодействие

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином не наблюдалось.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику препарата Торвазин Плюс

Аторвастатин

• Ингибиторы изофермента CYP3A4:

Мощные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1 и специальную информацию ниже). По возможности следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, препаратов для лечения гепатита С (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения данных лекарственных препаратов с аторвастатином, следует проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить плазменную концентрацию аторвастатина (см. Таблица 1). Повышенный риск миопатии наблюдается при применении эритромицина в комбинации со статинами. Исследования взаимодействий с оценкой влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и совместное применение их с аторвастатином может привести к увеличению системного воздействия аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть возможность использования более низкой максимальной дозы аторвастатина и проводить надлежащее клиническое наблюдение за пациентом. После начала применения или после коррекции дозы ингибитора рекомендуется соответствующий клинический мониторинг.

• Индукторы изофермента CYP3A4:

Одновременное применение аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин, зверобой) может привести к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме. В связи с двойным механизмом взаимодействия с рифампицином, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциировался со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если одновременное применение неизбежно, следует тщательно контролировать эффективность у пациентов.

• Ингибиторы транспортных белков:

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) могут увеличивать системное действие аторвастатина (Таблица 1). Эффект ингибирования захватывающих печеночных транспортеров на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Если сопутствующее применение данных препаратов неизбежно, рекомендуется снижение дозы аторвастатина и клиническое наблюдение за эффективностью (см. Таблица 1).

Аторвастатин не рекомендуется пациентам, совместно принимающим летермовир и циклоспорин (см. раздел 4.4).

• Гемфиброзил / фибраты:

Применение монотерапии фибратами изредка ассоциировалось с явлениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Риск этих осложнений может увеличиваться при сопутствующем применении фибратов и аторвастатина. Если сопутствующее применение данных препаратов неизбежно, рекомендуется применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также проводить регулярный контроль состояния пациентов (см. раздел 4.4.).

• Эзетимиб:

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

• Колестипол:

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (примерно на 25 %) при одновременном применении колестипола и аторвастатина. Однако, влияние на уровень липидов было больше при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем в случае применения каждого из препаратов по отдельности.

• Фузидовая кислота:

Отмечены случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или комбинированным) неизвестен. У пациентов, получавших такую комбинацию, наблюдались случаи рабдомиолиза (иногда со смертельным исходом). У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты (также см. раздел 4.4).

• Колхицин:

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются случаи развития миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Эзетимиб

• Антациды:

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

• Колестирамин:

Одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) за счет одновременного применения препарата Торвазин Плюс и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием (см. раздел 4.2).

• Циклоспорин:

В исследовании 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина (КК) более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев, получавших эзетимиб в другом исследовании (n=17). В другом исследовании у одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью, принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой, получавшей только эзетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз в сутки с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7-м дне исследования наблюдалось в среднем на 15 % повышение AUC циклоспорина (от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) в сравнении с данными показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в качестве монотерапии. Контролируемые исследования совместного применения эзетимиба и циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, не проводились. В начале терапии эзетимибом следует проявлять осторожность у пациентов, принимающих циклоспорин. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации циклоспорина при одновременном применении с препаратом Торвазин Плюс (см. раздел 4.4).

• Фибраты:

При одновременном применении эзетимиба и фенофибрата существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря (см. разделы 4.4 и 4.8).

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациентов, одновременно принимающих эзетимиб и фенофибрат, следует провести обследование желчного пузыря и прекратить терапию (см. раздел 4.8).

Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно).

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены.

Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что может привести к развитию желчнокаменной болезни. В доклинических исследованиях у отдельных видов животных концентрация холестерина в желчи повышалась после применения эзетимиба (см. раздел 5.3). Нельзя исключить связь между применением терапевтических доз эзетимиба и риском развития желчнокаменной болезни.

Влияние препарата Торвазин Плюс на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Аторвастатин

• Дигоксин:

При многократном одновременном приеме аторвастатина в дозе 10 мг и дигоксина равновесные плазменные концентрации дигоксина несколько повышались. Пациенты, получающие дигоксин, нуждаются в соответствующем наблюдении.

• Пероральные контрацептивы:

Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к увеличению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови.

• Варфарин:

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечается нормализация протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемый лекарственный препарат и режим дозирования Аторвастатин

Доза (мг) Соотношение AUC1 Клинические рекомендации2

Типранавир 500ммг 2 р/сут /

Ритонавир 200 мг 2 р/сут, 8 дней (с 14 по 21 день) 40 мг в 1-й день

10 мг на 20-й день 9,4 При необходимости совместного применения препаратов с аторвастатином суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами.

Телапревир 750 мг каждые 8 ч, 10 дней 20 мг однократно 7,9

Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг 1 р/сут, 28 дней 8,7

Глекапревир 400 мг 1 р/сут / Пибрентасвир 120 мг 1 р/сут, 7 дней 10 мг 1 р/сут,7 дней 8,3 Одновременный прием препаратов, содержащих глекапревир или пибрентасвир, противопоказан (см. раздел 4.3).

Лопинавир 400 мг 2 р/сут /

Ритонавир 100 мг 2 р/сут, 14 дней 20 мг 1 р/сут, 4 дня 5,9 При необходимости совместного применения препарата с аторвастатином рекомендуется снизить поддерживающую дозу аторвастатина. В случае приема доз аторвастатина, превышающих 20 мг, рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами.

Кларитромицин 500 мг 2 р/сут, 9 дней 80 мг 1 р/сут, 8 дней 4,5

Саквинавир 400 мг 2 р/сут /

Ритонавир (300 мг 2 р/сут с 5 по 7 день, с последующим повышением дозы до 400 мг 2 р/сут на 8 день), в течение 4-18 дней, через 30 минут после приема аторвастатина 40 мг 1 р/сут,

4 дня 3,9 При необходимости совместного применения препарата с аторвастатином рекомендуется снизить поддерживающую дозу аторвастатина. В случае приема доз аторвастатина, превышающих 40 мг, рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами.

Дарунавир 300 мг 2 р/сут /

Ритонавир 100 мг 2 р/сут, 9 дней 10 мг 1 р/сут,

4 дня 3,4

Итраконазол 200 мг 1 р/сут, 4 дня 40 мг однократно 3,3

Фосампренавир 700 мг 2 р/сут /

Ритонавир 100 мг 2 р/сут, 14 дней 10 мг 1 р/сут,

4 дня 2,5

Фосампренавир 1400 мг 2 р/сут, 14 дней 10 мг 1 р/сут, 4 дня 2,3

Летермовир 480 мг 1 р/сут, 10 дней 20 мг однократно 3,20 При одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир, суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг.

Элбасвир 50 мг 1 р/сут / Гразопревир 200 мг 1 р/сут, 13 дней 10 мг однократно 1,95 При одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг.

Нелфинавир 1250 мг 2 р/сут, 14 дней 10 мг 1 р/сут в течение 28 дней 1,74 Особых рекомендаций не имеется.

Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 р/сут3 40 мг однократно 1,37 Не рекомендуется употреблять большое количество грейпфрутового сока в период приема аторвастатина.

Дилтиазем 240 мг 1 р/сут, 28 дней 40 мг однократно 1,51 После начала приема или изменения дозы дилтиазема рекомендуется клиническое наблюдение за такими пациентами.

Эритромицин 500 мг 4 р/сут, 7 дней 10 мг однократно 1,33 Рекомендуется снижение максимальной дозы и клиническое наблюдение за такими пациентами.

Амлодипин 10 мг однократно 80 мг однократно 1,18 Особые рекомендации отсутствуют.

Циметидин 300 мг 4 р/сут, 2 недели 10 мг 1 р/сут, 2 недели 1,00 Особые рекомендации отсутствуют.

Колестипол 10 г 2 р/сут, 24 недели 40 мг 1 р/сут, 8 недель 0,744 Особые рекомендации отсутствуют.

Антациды, содержащие магния гидроксид и алюминия гидроксид, в форме суспензии, 30 мл 4 р/сут, 17 дней 10 мг 1 р/сут, 15 дней 0,66 Особые рекомендации отсутствуют.

Эфавиренз 600 мг 1 р/сут, 14 дней 10 мг, 3 дня 0,59 Особые рекомендации отсутствуют.

Рифампицин 600 мг 1 р/сут, 7 дней (совместное применение) 40 мг однократно 1,12 При необходимости совместного применения препаратов рекомендуется одновременный прием аторвастатина и рифампицина параллельно с клиническим мониторингом.

Рифампицин 600 мг 1 р/сут, 5 дней (раздельное применение) 40 мг однократно 0,20

Гемфиброзил 600 мг 2 р/сут, 7 дней 40 мг однократно 1,35 Рекомендуется снижение начальной дозы и клиническое наблюдение за пациентами.

Фенофибрат 160 мг 1 р/сут, 7 дней 40 мг однократно 1,03 Рекомендуется снижение начальной дозы и клиническое наблюдение за пациентами.

Боцепревир 800 мг 3 р/сут, 7 дней 40 мг однократно 2,3 Рекомендуется снижение начальной дозы и клиническое наблюдение за пациентами. При совместном применении суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг.

1 Данные, представленные в виде x-кратного изменения, представляют собой простое отношение одновременного применения к монотерапии аторвастатином.

2 Информацию о клинической значимости см. в разделах 4.4 и 4.5.

3 Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить плазменные концентрации препаратов, метаболизируемых CYP3A4. Прием одного стакана (240 мл) грейпфрутового сока приводит к снижению значения AUC активного ортогидроксиметаболита на 20,4 %. Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивают AUC аторвастатина в 2,5 раза и в 1,3 раза AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и его метаболитов).

4 Соотношение определено по однократной пробе, отобранной спустя 8-16 часов после введения.

Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов

Аторвастатин и режим дозирования Одновременно применяемый лекарственный препарат

Лекарственный препарат / Доза (мг) Соотношение AUC1 Клинические рекомендации

80 мг 1 р/сут, 10 дней Дигоксин 0,25 мг 1 р/сут, 20 дней 1,15 Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под надлежащим наблюдением.

40 мг 1 р/сут, 22 дня Пероральные контрацептивы, 1 р/сут, 2 месяца

норэтиндрон 1 мг

этинилэстрадиол 35 мкг

1,28

1,19 Особые рекомендации отсутствуют.

80 мг 1 р/сут, 15 дней Феназон2 600 мг однократно 1,03 Особые рекомендации отсутствуют.

10 мг однократно Типранавир 500 мг 2 р/сут /

Ритонавир 200 мг 2 р/сут, 7 дней 1,08 Особые рекомендации отсутствуют.

10 мг 1 р/сут, 4 дня Фосампренавир 1400 мг 2 р/сут, 14 дней 0,73 Особые рекомендации отсутствуют.

10 мг 1 р/сут, 4 дня Фосампренавир 700 мг 2 раза/сут / Ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дня 0,99 Особые рекомендации отсутствуют.

1 Данные, представленные в виде x-кратного изменения, представляют собой простое отношение одновременного применения к монотерапии аторвастатином.

2 Совместное применение многократных доз аторвастатина и феназона привело к отсутствию или к небольшому эффекту на клиренс феназона.

Эзетимиб

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов. Между эзетимибом и лекарственными препаратами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 цитохрома P450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия при одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

• Антикоагулянты:

Прием эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) одновременно с варфарином не оказывал значимого влияния на биодоступность варфарина и на протромбиновое время у 12 взрослых здоровых мужчин. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении показателя МНО у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. При одновременном применении препарата Торвазин Плюс с варфарином, другими кумариновыми антикоагулянтами или флуиндионом рекомендуется проводить регулярный мониторинг МНО (см. раздел 4.4).