Треледжи эллипта Порошок для ингаляций дозировка 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг: инструкция по применению

При ингаляционном применении препарата Треледжи Эллипта фармакокинетика каждого компонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом, комбинации вилантерола с умеклидинием или каждого компонента в виде монотерапии.

Популяционный анализ фармакокинетики был проведен для оценки системной экспозиции вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой. В этом анализе системные концентрации (равновесные Cmax и AUC0-24) вилантерола и флутиказона фуроата после применения препарата Треледжи Эллипта (22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза и 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг/доза) находились в пределах показателей, наблюдаемых после применения двойной комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с соответствующими дозами флутиказона фуроата 92 мкг и 184 мкг; системная экспозиция умеклидиния 55 мкг после применения препарата Треледжи Эллипта была в пределах диапазона показателей, которые наблюдались после применения умеклидиния в дозировке 55 мкг в виде монотерапии.

Всасывание 

Вилантерол 

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) вилантерола достигалась через 7 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27 % с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5‑кратное накопление.

Умеклидиний 

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта Cmax умеклидиния достигалась через 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13 % с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение 7–10 дней с 1,5–2‑кратным накоплением.

Флутиказона фуроат 

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта Cmax флутиказона фуроата достигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составляла в среднем 15,2 %, что обусловлено, в первую очередь, всасыванием ингаляционной части дозы, поступившей в легкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6‑кратное накопление.

Распределение 

Вилантерол 

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94 %.

Умеклидиний 

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89 %.

Флутиказона фуроат 

После внутривенного введения флутиказона фуроата здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 661 литр. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило более 99,6 %.

Метаболизм 

Вилантерол 

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3А4 системы цитохрома Р450 и является субстратом переносчика P‑гликопротеина (P‑gp). Основным путем метаболизма является О‑деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2‑адреномиметической активностью. Метаболический профиль для плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким уровнем метаболизма первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний 

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 и является субстратом переносчика Р‑gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, O‑деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Флутиказона фуроат 

Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3А4 системы цитохрома P450 и является субстратом переносчика P‑gp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S‑фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Выведение 

Вилантерол 

После ингаляций вилантерола в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов. Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30 % — через кишечник. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и через кишечник.

Умеклидиний 

После ингаляций умеклидиния в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этом в равновесном состоянии от 3 до 4 % неизмененного вещества выводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. После внутривенного введения около 58 % от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник, приблизительно 22 % от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось почками. Выделение через кишечник связанных с препаратом соединений после внутривенного введения указывает на их секрецию в желчь. После приема внутрь 92 % от принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник. Почками выводилось менее 1 % от принятой внутрь дозы (1 % от выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание после перорального приема.

Флутиказона фуроат 

Период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроата после ингаляционного приема вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 24 ч. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы крови в среднем составлял 15,1 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 65,4 л/ч. Выделение почками составляло приблизительно 2 % от внутривенно введенной дозы. После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник, за исключением дозы радиоактивного вещества < 1 %, выведенной почками.