Золедронат-Тева концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5 мл 5 мл флакон 1 шт: инструкция по применению

Фармакодинамика Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам избирательно действующим на костную ткань подавляя резорбцию костной ткани воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм обеспечивающий ингибирование активности остеокластов до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование минерализацию и механические свойства кости. Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в кости. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами изменяет микросреду костного мозга приводит к снижению роста опухолевых клеток проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается в том числе выраженным снижением болевых ощущений. In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов проявляет прямую цитостатическую и про- апоптотическую активность синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами антиадгезивную и антиинвазивную активность. Золедроновая кислота подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс что свидетельствует о наличии у нее анти- метастатических свойств. Кроме того золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие. У пациентов с раком молочной железы раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов компрессии спинного мозга снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами чем с остеолитическими. У пациентов с множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидро- новой кислотой в дозе 90 мг. У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней. К 10 дню содержание кальция нормализуется у 87-88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее 2 9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается. Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений наблюдавшихся у пациентов получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг и 8 мг памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости так и гиперкальциемии. Фармакокинетика Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2 4 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в сыворотке крови быстро увеличивается достигая пика в конце инфузии далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0 1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день. Распределение Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови среднее отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0 59 в диапазоне концентраций от 30 нг/мл до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое доля несвязанной фракции составляет 60-77% и незначительно зависит от концентрации препарата (от 2 до 2000 нг/мл). Биотрансформация/метаболизм Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. По данным полученным in vitro золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации что позволяет предположить что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Выведение Золедроновая кислота введенная внутривенно выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0 24 ч и 1 87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5 04±2 5 л/ч и не зависит от дозы препарата пола возраста расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии но не влияет на площадь под кривой концентрация-время (AUC). Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или нарушением функции печени не проводились. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата. Фармакокинетика в особых случаях Нарушение функции печени Нет данных описывающих фармакокинетику золедроновой кислоты у пациентов с нарушением функции печени. По данным полученным in vitro золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. В исследованиях у животных менее 3% введенной дозы обнаруживалось в фекалиях. Вышесказанное позволяет предположить что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Нарушение функции почек Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатина (КК) и составляет 75±33% от КК показатель составил в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов включенных в исследование. Анализ популяции показал что у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 72% от значения клиренса золедроновой кислоты у пациентов с клиренсом креатинина ≥84 мл/мин. Данные фармакокинетики препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) ограничены. Пол возраст и расовая принадлежность По данным трех фармакокинетических исследований у пациентов с онкологическими заболеваниями с метастазами в кости не выявлено влияния массы тела возраста (от 38 до 84 лет) пола и расовой принадлежности на клиренс золедроновой кислоты.