Глитазары – от фармакологии к клиническому применению? Часть 1 – фармакодинамика и фармакокинетика

Глитазары – что это за препараты?

В современной гастроэнтерологии, эндокринологии, кардиологии всё чаще встречаются пациенты с метаболическим синдромом. Как известно с метаболическим синдромом тесно связаны неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), сахарный диабет 2 типа и атерогенная дислипидемия [1]. Такое сочетание метаболических нарушений ставит перед врачом сложную клиническую задачу. Проблема в том, что эти нарушения взаимно отягощают друг друга, резко повышаю сердечно-сосудистый риск пациента, нарушают обмен веществ и ввиду поражения печени влияют на работу ЖКТ. 

Поэтому потребность в фармакологических агентах, способных не просто лечить стеатоз печени, а комплексно воздействовать на все звенья проблемы: корригировать и гипергликемию, и гиперлипидемию [1], несомненно есть, и сегодня мы поговорим об интересной группе препаратов  - глитазары, которые пока еще не зарегистрированы в РФ, но уже применяются в двух густонаселенных странах мира.

Глитазары - это агонисты рецепторов, которые активируются пролифераторами пероксисом (PPARs - Peroxisome Proliferator-Activated Receptors). Эти ядерные рецепторы являются ключевыми регуляторами транскрипции генов, контролирующих метаболизм глюкозы и липидов [2]. Три основных изотипа PPARs – PPARa, PPARy, и PPARẟ – выполняют комплементарные функции: 

Глитазары одновременно активируют 2 или 3 изотипа PPAR.

Однако история их разработки была омрачена печально известным «парадоксом глитазаров», выявленным в начале 21 века. Многие перспективные молекулы (Мураглитазар, Тесаглитазар, Алеглитазар) были отозваны на поздних стадиях клинических исследований из-за серьезных проблем с безопасностью, включая повышение риска сердечно-сосудистых событий, задержку жидкости и рост уровня креатинина в сыворотке [3, 4]. 

На этом фоне появление и успешное внедрение в клиническую практику Сараглитазара (с 2014) и Чиглитазара (с 2021) знаменует собой возрождение класса. Эти препараты представляют новое поколение глитазаров с более благоприятным профилем безопасности и обладают интересными механизмами метаболической коррекции [3, 9].

Сараглитазар: стратегия доминирующего PPARα-агонизма

Сараглитазар представляет собой двойной агонист PPARa/PPARy с выраженным и количественно преобладающим сродством к PPARa [5]. Данные in vitro демонстрируют его чрезвычайно высокую аффинность к PPARa, в 4600 раз выше, чем его аффинность к PPARy [6]. За счет этого основное действие Сараглитазара - коррекция дислипидемии. 

Клинически это транслируется в снижение уровня ТГ на 45-62%, а также умеренное снижение общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что делает Сараглитазар высокоэффективным средством для лечения диабетической дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [7, 8].

Умеренная активность в отношении PPARy улучшает чувствительность к инсулину и гликемический контроль (снижение уровня глюкозы в плазме натощак и гликированного гемоглобина) без выраженной адипогенной активности и задержки жидкости, характерных для мощных селективных агонистов PPARy [5, 8].

Чиглитазар: стратегия сбалансированного пан-агонизма

Чиглитазар является пан-агонистом PPAR, активирующим все три изотипа: альфа, гамма и дельта [9]. Он наиболее активен в отношении PPARy-рецептора [10]. Такая сбалансированная мультирецепторная активация обеспечивает комплексный метаболический контроль:

• значительно улучшается чувствительность к инсулину и гликемический контроль, сопоставимо по эффективности с ситаглиптином [9]. 
• снижаются уровни ТГ и свободных жирных кислот и повышая ЛПВП [9]. 
• усиливается окисление жирных кислот в мышцах и повышаются энергозатрат [2]. 

Уникальным фармакодинамическим эффектом Чиглитазара является его способность ослаблять «феномен утренней зари» (ранняя утренняя гипергликемия) у пациентов с СД2. Предполагается, что этот эффект связан с регуляцией генов циркадного ритма (например, REV-ERBα, CLOCK-BMAL1) через PPARa и PPARy пути, что является новым механизмом для данного класса препаратов [11].

Таблица 1. Сравнительные фармакодинамические характеристики Сараглитазара и Чиглитазара

Таблица 2. Фармакокинетические параметры Сараглитазара и Чиглитазара

Абсорбция, дозирование и связь с приемом пищи. С клинической точки зрения, препараты различаются по требованиям к приему. Сараглитазар характеризуется очень быстрой абсорбцией (достижение Tmax менее чем за 1 час натощак) [12]. Однако прием пищи снижает пиковую концентрацию (Cmax) примерно на 30%, не влияя на общую экспозицию (AUC) [12]. Ввиду этого, если целью является быстрое воздействие, например, на постпрандиальные липиды — в этом случае его предпочтительнее назначать натощак. Чиглитазар в этом плане более гибкий: прием жирной пищи не оказывает существенного влияния на Cmax или Tmax, умеренно увеличивая AUC (на 13%) [13], что позволяет назначать его независимо от приема пищи.

Метаболизм и риск лекарственных взаимодействий. Ключевой аспект для клинициста – пути метаболизма. Сараглитазар метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 [5, 12]. Это делает его “уязвимым” для взаимодействий, требуется аккуратность и контроль при одновременном назначении данного препарата с мощными ингибиторами (например, кларитромицин, итраконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин) данных ферментов. Для Чиглитазара детальные пути не описаны, однако клинически важно, что у него отсутствует значимое негативное взаимодействие с метформином [9]. Оба препарата также интенсивно связываются с белками плазмы (для Сараглитазара > 98-99%) [5]. Это создает теоретический риск вытеснения других препаратов с высоким сродством к альбумину. На практике это требует контроля МНО при старте терапии у пациентов, принимающих варфарин [5].

Элиминация и применение у пациентов с ХБП. Период полувыведения (T1/2) Сараглитазара относительно короток (около 5.6 часов), а у Чиглитазара длиннее (9-12 часов), что в обоих случаях позволяет назначать их один раз в сутки [12, 13]. У Чиглитазара равновесное состояние достигается к 6-му дню без признаков кумуляции [13].

Ключевым клиническим преимуществом обоих препаратов является их путь элиминации. Он преимущественно внепочечный (гепатобилиарный) [5, 9, 12], что делает их удобными для применения у пациентов с сопутствующей хронической болезнью почек (ХБП), поскольку коррекция дозы в зависимости от функции почек, как правило, не требуется [5, 12].