Лефлуномид Канон таблетки 20 мг 30 шт: инструкция по применению

С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания" (см. раздел "Особые указания". С метотрексатом У некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (1020 мг в сутки) и метотрексата (1025 мг в сутки) наблюдалось 23кратное повышение активности "печеночных" ферментов в крови а у 5ти пациентов наблюдалось более чем 3кратное повышение активности "печеночных" ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2х пациентов при продолжении приема обоих препаратов а у 3х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому хотя в целом нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата рекомендуется тщательный контроль активности "печеночных" ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата. Вакцинация Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации проводимой на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения. С варфарином Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клиникофармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении варфарина и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения). С пищей Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его совместном приеме с пищей. Влияние других лекарственных средств на лефлуномид In vitro исследования проведенные на микросомах печени человека подтвердили что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP1A2 CYP2A19 CYP3A4. Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию А771726. После приема однократной дозы лефлуномида добровольцам принимавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора Р450) максимальные концентрации А771726 в крови возрастали примерно на 40% тогда как площадь под кривой концентрациявремя (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Следует иметь ввиду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида в крови у пациентов которые одновременно принимают многократные дозы лефлуномида и рифампицина. Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Это обусловлено нарушением кишечнопеченочной рециркуляции А771726 иили его диализом в желудочнокишечном тракте (см. разделы "Беременность и период грудного вскармливания" "Передозировка"). Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства Субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP) Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие А771726 с субстратами BCRP (розувастатин) (см. ниже) у 12 пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (1020 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом BCRP, 1025 мг в сутки). В исследованиях по лекарственному взаимодействию было продемонстрировано отсутствие значимого лекарственного взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными пероральными противозачаточными средствами. В исследовании в котором лефлуномид принимали здоровые добровольцы женского пола совместно с трехфазными пероральными противозачаточными средствами содержащими 30 мкг этинилэстрадиола никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных средств с А771726 (см. ниже). С А771726 (главным активным метаболитом лефлуномида) были проведены представленные ниже исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям. Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его применении в рекомендованных дозах представленные ниже результаты и рекомендации исследований следует принимать во внимание у пациентов получающих лечение лефлуномидом. Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8) После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (Сmах) и AUC репаглинида (в 17 и 24 раза соответственно) подтверждающее что А771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами одновременно принимающими лекарственные средства метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8 такие как репаглинид паклитаксел пиоглитазон или росиглитазон так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции. Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2) Применение повторных доз А771726 снижало средние значения Сmах и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно что подтверждает то что А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1А2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2 такими как дулокситин алосетрон теофиллин и тизанидин следует соблюдать осторожность так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств. Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (ОАТ3) После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC цефаклора (в 143 и 154 раза соответственно) подтверждающее что А771726 является ингибитором ОАТ3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов ОАТ3 таких как цефаклор бензилпенициллин ципрофлоксацин индометацин кетопрофен фуросемид циметидин метотрексат зидовудин рекомендуется соблюдать осторожность. Влияние на субстраты BCRP иили транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1В3) После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmаx и AUC розувастатина (в 265 и 251 раза соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГКоАредуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например метотрексата топотекана сульфасалазина даунорубицина доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (ОАТР) особенно ингибиторов ГМГКоАредуктазы (например симвастатина аторвастатина правастатина метотрексата натеглинида репаглинида рифампицина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов указывающих на их увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств. Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 003 мг этинилэстрадиола и 015 мг левоноргестрела) После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC024 этинилэстрадиола (в 158 и 154 раза соответственно) и Сmах и AUC024 левоноргестрела (в 133 и 141 раза соответственно). Однако не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств рекомендуется учитывать тип применяемого перорального средства. Влияние на варфарин Повторные дозы А771726 не оказывают влияния на фармакокинетику Sварфарина что указывает на то что А771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении А771726 и варфарина наблюдалось 25%ое снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО. Другие взаимодействия Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП иили глюкокортикостероиды) их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом. В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами используемыми в ревматологии (например хлорохина и гидроксихлорохина) препаратами золота (вм или перорально) пеницилламином азатиоприном и др. иммунодепрессантами (за исключением метотрексата см. выше). Неизвестен риск связанный с проведением комплексной терапии особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например гепатотоксичности или токсического воздействия на кровь) комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может ассоциироваться с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.