Персонифицированная медицина всё ближе
Искусственный интеллект научили предсказывать реакцию отдельно взятого организма на лекарственную терапию
Неблагоприятная реакция на лекарственные средства — одна из центральных проблем фармакотерапии, независимо от нозологии. Она усугубляется существенным субъективным фактором — в силу невероятной сложности биохимии гомеостаза присутствует высокий риск индивидуальной реакции организма, которую невозможно предсказать или прописать в инструкции по применению. Поправка — невозможно было предсказать. Американские ученые продвинулись в этом направлении, создав алгоритм под кодовым названием CODE-AE.
Прогнозировать неблагоприятные реакции — сложно
Традиционно в ходе разработки лекарственных веществ (ЛВ) используются клеточные линии и другие модели in vitro. По данным авторов проекта CODE-AE, зачастую характер активности соединения in vitro слабо коррелирует с его эффективностью в организме человека. Для лекарств, которые были протестированы в клинических условиях, реакция пациентов на препарат иногда значительно различается[1]. В клинических исследованиях (КИ) ситуация усугубляется тем, что бывает трудно собрать большое количество согласованных данных о пациентах с историей медикаментозного лечения и лекарственного ответа, чтобы сделать достоверный прогноз, какому пациенту препарат пойдет на пользу. Плюс ко всему — выборка в КИ часто смещенная (например, здоровые мужчина 20-40 лет), т.е. разные представители популяции представлены неравномерно или вообще не представлены. В моделях in vitro в клеточных линиях имеют место различные механизмы, которые могут маскировать картину нежелательной реакции на ЛС.
Ученые из Университета Нью-Йорка разработали алгоритм анализа данных с нетривиальным названием: «контекстно-зависимый деконфаундирующий автоэнкодер» (CODE-AE), который снимает маскирующие эффекты. Через алгоритм проходит огромный массив информации — генетические данные пациента и результаты предшествующих исследований ЛВ на клеточных линиях. Программа анализирует их в несколько этапов (см. оригинальное исследование) и дает прогноз реакции конкретного организма на определенное соединение. Алгоритм CODE-AE создан при помощи методов машинного обучения.
«Используя CODE-AE, мы провели скрининг 59 препаратов для 9 808 пациентов с раком. Результаты анализа массива данных согласовались с клиническими наблюдениями за индивидуальными реакциями на ЛС, что свидетельствует о потенциале CODE-AE в разработке персонализированных методов лечения и биомаркеров лекарственного ответа», — уверяют исследователи.
Фармакогенетика и персонализированная медицина
И хотя «умный» алгоритм CODE-AE пока является лишь экспериментальной технологией, само наличие успешных разработок в этом направлении дает надежду на то, что методы машинного обучения помогут в борьбе с проблемой неблагоприятных реакций на фармакотерапию. Её актуальность не вызывает сомнений, особенно в случаях, когда от терапии зависит жизнь пациента. В мире сохраняется высокая частота развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в том числе приводящих к инвалидизации или летальному исходу. Эти тяжелые НЛР, по данным ряда исследователей, занимают в некоторых странах 4-5 место среди всех причин смерти[2].
На борьбу с описываемой проблемой направлена «персонализированная медицина» – сравнительно новый раздел клинической фармакологии, который изучает различные биомаркеры - прежде всего, активность изоферментов цитохрома Р-450 - и благодаря этому позволяет индивидуализировано подходить как к выбору самих лекарственных средств, так и их доз[3]. Основным методом персонализированной медицины является фармакогенетическое тестирование — выявление полиморфизмов в генах, ответственных за фармакокинетику или фармакодинамику ЛС[2].
В частности, на сегодняшний день активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов метаболизма ЛС, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион SH-S-трансферазы). Также в 2010-х годах исследователи начали более активно изучать влияние на фармакокинетику лекарственных средств полиморфизма генов транспортеров органических анионов (OATP-C, OAT-1, ОАТ-3), транспортеров органических катионов (ОСТ-1) и гликопротеина-Р (MDR1)[4].
Несомненно, далеко не каждый препарат целесообразно изучать методами персонализированной медицины. По данным некоторых исследователей, ЛС должно отвечать хотя бы одному из перечисленных условий:
- отсутствие полноценной альтернативы.
- большой спектр и выраженность нежелательных лекарственных реакций .
- длительное применение (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и пр.).
- малая терапевтическая широта.
- дорогостоящее ЛС[5].
Где найти информацию о ЛС в контексте генетических особенностей пациентов?
На сегодняшний день не так много лекарственных соединений имеют заслуживающие доверия результаты фармакогенетических исследований. Так, в одной из наиболее авторитетных баз данных такого рода PharmGKB[6], содержатся записи лишь для 750 лекарственных препаратов. Эта база данных открыта для свободного использования — в ней работает поиск как по препарату, так и по гену, варианту гена или их комбинации.
Что делать с такой информацией в аптеке?
Рассмотрим ЛС тамоксифен (неактивное пролекарство), который назначается многим пациенткам при гормонзависимом раке молочной железы (РМЖ) на долгие годы. Есть небольшая доля женщин с определенными полиморфизмами в гене CYP2D6, которые будут значительно снижать скорость конвертации неактивного тамоксифена в активный эндоксифен, а значит снижать и эффективность терапии, увеличивая риск рецидива[7]. Если бы врачи назначали генетическое тестирование пациенток на полиморфизмы гена CYP2D6 (а оно доступно в РФ), то пациенткам с полиморфизмом можно было бы менять терапию на более эффективную в их случае. Отметим, что данные особенности метаболизма тамоксифена указаны в инструкции к препарату, и внимательные женщины знают об этом и, иногда, сдают сами генетический анализ, чтобы убедиться в правильности выбора ЛС. Теоретически фармацевт и провизор за первым столом в аптеке могут в доброжелательной манере рассказать женщине об этих данных и вместе подумать, что с этим делать:
- попросить разъяснений у лечащего врача
- сдать анализ и затем с результатами обратиться к лечащему врачу.
Возможно такие разговоры происходят где-то и в реальной жизни. Разумеется, в идеале такая беседа должны быть инициирована врачом. А что вы думаете о персонифицированной медицине? Через сколько лет каждый человек будет вооружен знаниями об особенностях своей биохимии в отношении ЛС?
Источники:
А что вы думаете о персонифицированной медицине? Через сколько лет каждый человек будет вооружен знаниями об особенностях своей биохимии в отношении ЛС?
1.He, D., Liu, Q., Wu, Y. et al. A context-aware deconfounding autoencoder for robust prediction of personalized clinical drug response from cell-line compound screening. Nat Mach Intell 4, 879–892 (2022).
2.Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика / Под редакцией Кукеса В.Г., Бочкова Н.П. М.: Гэотар-Медиа, 2007. 248 с.
3.Кукес В.Г., Сычев Д.А., Смирнов В.В., Хаитов М.Р., Петров Р.В. Персонализированная медицина в клинической фармакологии: от мифа к реальной клинической практике. // Физиология и патология иммунной системы. Том: 17. No 1. 2013. С. 3-13.
4.Кукес В. Г., Сычев Д. Л., Игнатьев И. В. Клиническая фармакогенетика и практические здравоохранение: перспекгивы интеграции. // Биомедицина. 2006. №5.
5.Карабекова Б.А. Персонализированная медицина. Путь к эффективной и безопасной фармакотерапии // Наука, техника и образование. 2018. №3 (44).
6.PharmGKB Databse, https://www.pharmgkb.org/, Дата обращения 12.11.2022
7. Любченко Л.Н., Филиппова М.Г., Шендрикова Т.А., Жукова Л.Г., Мехтиева Н.И., Крохина О.В., Портной С.М. Фармакогенетическое тестирование аллельных вариантов гена cyp2d6 при гормоноположительном раке молочной железы // Успехи молекулярной онкологии. 2017. №3.
