Лучше меньше, да лучше: как антидепрессанты могут убивать?

Антидепрессанты продвинули человечество в терапии депрессий, однако принесли и летальные случаи передозировок.  Разбираем, какие таблетки самые опасные и почему, с какими препаратами нельзя есть сыр и икру, а также симптомы и методы лечения передозировок.

Терапия антидепрессантами преследует несколько целей у пациентов с депрессией: улучшение патологически сниженного настроения, возвращение утраченного интереса к жизни и оптимизма, увеличение активности. Вопросы и ответы по терапии антидепрессантами мы разбирали здесь. А здесь говорили о совместимости с алкоголем. 

Иногда соблазн принять побольше антидепрессантов, чтобы стало «еще лучше» или чтобы стало «совсем плохо», перевешивает здравый смысл. Передозировка антидепрессантами приводит к серьезным и опасным для жизни последствиям [1]. Заподозрить первые признаки передозировки антидепрессантами у посетителя аптеки может быть критически важно для благоприятного исхода.

Немного о депрессии

Чтобы понять, как повышенные дозы антидепрессантов действуют на организм, вспомним особенности  нейротрансмиттеров у пациентов с депрессией. Почему именно может возникать депрессия пока до конца не ясно, но наиболее доказанной и находящей поддержку среди врачей является моноаминовая теория депрессии. 

Моноамины – биологически активные химические вещества, через которые передаётся электрохимический импульс между нейронами в синаптическом пространстве.

Согласно этой концепции депрессия развивается из-за дефицита  биогенных аминов — дофамина, норадреналина и серотонина. 

Основные свойства нейромедиаторов: 

• Серотонин — подавляет активность центров негативных эмоций, способствует внимательности. 
• Норадреналин — общая активация деятельности мозга.
• Дофамин —  получение удовольствия от какой-либо деятельности.

Видео с подробностями о нейротрасмиттерах при депрессии:

Антидепрессанты увеличивают концентрацию одного/нескольких из этих моноаминов в синаптических щелях, и состояние пациентов чаще всего улучшается. Влиять на количество моноаминов или симулировать их функцию можно тремя основными способами:

• Блокировать обратный захват моноаминов из синаптической щели
• Ингибировать моноаминоксидазу – т.е. фермент, разрушающий моноаминовые нейромедиаторы 
• Связываться рецепторами моноаминов, вместо эндогенных нейротнрансмиттеров.

Таким образом, антидепрессанты по механизму действия [2,3] делятся на:

Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов

o   неизбирательного действия, блокируют нейрональный захват серотонина и норадреналина (имипрамин, амитриптилин). Сюда входят трициклические, тетрациклические антидепрессанты и атипичные трициклики.

o   избирательного действия

• Блокируют нейрональный захват серотонина (флуоксетин)
• Блокируют нейрональный захват норадреналина (мапротилин)

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

o   Неизбирательного действия (классические), ингибируют МАО-A и МАО-B (ниаламид, трансамин)

o   Избирательного действия, ингибируют МАО-A (моклобемид)

Агонисты рецепторов моноаминов

o   Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

o   Специфические серотонинергические антидепрессанты

Рис. 1. Основные молекулярные механизмы антидепрессантов в контексте моноаминовой гипотезы депрессии [4]

Как можно догадаться, чем селективнее действует антидепрессант, тем он безопаснее. Таким образом, наиболее токсичны трициклические антидепрессанты (ТЦА) и классические (неселективные) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) [5]. Клиническая картина передозировки будет различаться. Начнем с ТЦА. 

Клиника передозировки трициклическими антидепрессантами

ТЦА имеют очень малую широту терапевтического действия, т.е. терапевтические дозы очень близки к токсическим. Все препараты этой группы в дозах от 10 до 20 мг/кг  могут привести к отравлению. Летальность при приеме более 1 г превышает 20 %. Для всех ТЦА (за исключением дезипрамина, нортриптилина и тримипрамина) доза, при которой нужен мониторинг состояния пациента составляет > 5 мг/кг. А для дезипрамина, нортриптилина, тримипрамина — более 2,5 мг/кг [5].

Клинические проявления передозировки ТЦА можно разделить на симптомы поражения периферической нервной системы (ПНС), ЦНС и сердечно-сосудистой системы.

Нарушения функции ЦНС развиваются из-за блокады центральных холинорецепторов и проявляются:

• психомоторным возбуждением
• галлюцинациями
• делирием
• психовегетативными и вестибулярными расстройствами (пациент чувствует, будто стены рушатся или его кровать вот-вот перевернется)
• кратковременными быстрыми сокращениями мышц (миоклония)
• резким снижением температуры тела. 

Затем начинают преобладать процессы оглушения с последующим развитием комы с нарушениями дыхания [2,3].

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы выражаются аритмиями (синусовая тахикардия, переходящая в трепетание и мерцание предсердий, желудочковая тахикардии или фибрилляция). В первые 8 часов отравления повышается артериальное давление, которое через 9–12 часов после начала отравления сменяется его резким снижением [5].

На электрокардиограмме отмечаются синусовая тахикардия, увеличение интервала РR, QT и комплекса QRS, а также блокады проведения на различных уровнях и различной выраженности. Обычно проявления токсического действия на сердце особенно выражены в первые 12 часов после отравления, но могут развиться в любое время в течение первых 6 дней после отравления [5].

Нарушение функции ПНС при передозировке ТЦА проявляется расширением зрачков. Тоны сердца становятся громче, появляется сухость слизистых оболочек, а кожные покровы становятся бледными, влажными, перистальтика кишечника снижается [3,5].

Как лечат передозировку ТЦА?

Во-первых, в стационаре. Во-вторых, в качестве неотложных мер для лечения передозировки ТЦА применяют промывание желудка с активированным углем. Вводят внутривенно натрия гидрокарбонат, чтобы усилить связывание ТЦА с белками крови и препятствовать их дальнейшему проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью введения антагонистов (физостигмин или галантамин). При тахиаритмии назначают β-адреноблокаторы или другие антиаритмические средства. Судороги, миоклонию и дистонию купируют диазепамом и натрия оксибутиратом [4,6].

Чтобы избежать передозировки ТЦА, пациентам необходимо строго соблюдать рекомендуемые дозировки и регулярно проходить медицинский контроль при длительном приеме препаратов [6].

Передозировка ингибиторами моноамиоксидазы

Передозировка ингибиторов моноаминоксидазы приводит к накоплению моноаминов и их избыточным эффектам. Известны 2 изофермента МАО. МАО-А функционирует в нейронах, слизистой оболочке кишечника и печени. Изофермент в пищеварительном тракте окисляет фенилаланин, тирозин и тирамин, поступающие с пищей. МАО-В активна исключительно в клетках астроцитах.

Клиника передозировки ингибиторами МАО

Симптомы и проявления интоксикации для всех типов ингибиторов моноаминоксидазы одинаковы и обусловлены избытком катехоламиновых нейромедиаторов. Острое отравление ингибиторами МАО протекает по типу острого адренергического криза. Клиническую картину интоксикации ингибиторами МАО можно разделить на 4 основные фазы.

Первая фаза длится от 12 до 24 ч. В это время никаких клинических проявлений отравления ещё нет. Для второй фазы характерны  головная боль, возбуждение, расширение зрачков, тахикардия, сонливость, гиперрефлексия, приливы и тошнота. Симптомы могут усугубляться вплоть до комы, мышечной ригидности, снижения давления, приступа эпилепсии и угнетения сердечной деятельности.  В третьей фазе наблюдается острая сердечно-сосудистая недостаточность и коллапс, нарушения со стороны центральной нервной системы.  В заключительной четвертой фазе имеют место вторичные осложнения, такие как почечная недостаточность, отек легких и остановка сердечной деятельности [5].

Со стороны органов и систем могут развиваться следующие токсические реакции [2,3,5].

•     Со стороны ЦНС и ПНС: головная боль, головокружение, боли в затылке, бессонница, светобоязнь, тошнота, снижение чувствительности, мышечная слабость, затрудненность движений, невнятная речь, гиперрефлексия, галлюцинации, повышение температуры, тонико-клонические судороги (с последующим развитием комы), рвота, запоры, нарушения мочеиспускания.
•     Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличения частоты сердечных сокращений, желудочковые тахиаритмии, экстрасистолии, гипертонический криз, который может осложниться инсультом или инфарктом миокарда; сердечная недостаточность.
•     Со стороны дыхательной системы: острый отек легких.
•     Со стороны печени возможно развитие острой печеночной недостаточности.
•   Метаболические нарушения: метаболический ацидоз.

Повторимся, механизм токсического действия ингибиторов МАО связан с ингибированием моноаминоксидазы, ответственной за разрушение моноаминовых нейромедиаторов (норадреналина, адреналина, допамина и серотонина), что приводит к их накоплению в синаптической щели [5].

Наиболее токсичны неселективные ингибиторы МАО, которые сейчас используют редко. Более новые средства этого класса, избирательные ингибиторы МАО-А, применяются шире, так как вызывают значительно меньше побочных эффектов, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Отравления неселективными ингибиторами MAO подразделяют на следующие типы [5]:

1. Отравление в результате передозировки. Симптомы преднамеренной передозировки могут проявляться через 32 часа. после приема препарата, но обычно наблюдаются в течение первых суток.
2. Взаимодействие препарата с продуктами питания, тираминовая реакция или так называемая «сырная реакция». Реакция развивается довольно быстро и проявляется в течение 15–90 минут после приема. Большинство симптомов исчезают через 6 часов. Могут быть и летальные исходы в результате осложнений на фоне гипертонического криза и острой сердечно-сосудистой недостаточности [5].

Сырный синдром — подробности

Сырный синдром (или тираминовый синдром) — это название побочного эффекта, который возникает при неправильном приеме ингибиторов МАО. Совместный прием этих антидепрессантов и копченостей приводит к резкому повышению артериального давления [7]. Гипертонические кризы при тираминовом синдроме могут сопровождаться повышением температуры, есть риск развития инфаркта миокарда или инсульта. Первый угрожающий симптом тираминового синдрома — сильная головная боль, обычно пульсирующая; боли могут быть настолько сильными, что напоминают ощущение ударов молота. Также человек может чувствовать сильную боль в сердце. Характерны обильное потоотделение, расширение зрачков (мидриаз), нарушения сердечного ритма, нервно-мышечная возбудимость, судороги, светобоязнь, тошнота, головокружение, рвота. Голова и лицо могут стать багровыми, отёчными [7]. В результате накопления дофамина наблюдаются бред, галлюцинации и другие психические нарушения. Развитие маниакальных состояний является следствием блокады обратного захвата серотонина и возбуждения центральных серотониновых рецепторов [7].

Вот список продуктов, которые при совместном приеме с неселективными ингибиторами МАО, могут вызвать этот синдром:

• Сыр
• Вино, особенно хорошо выдержанное
• Пиво (нефильтрованное) и другие дрожжевые продукты, включая печенье
• Любая печень в любом виде
• Жареное (шашлыки и т.д.), копчёное, вяленое, маринованное, квашеное (относится как к мясу, так и к рыбе, птице, овощам и грибам)
• Икра, креветки, сельдь
• Бобы, в т.ч. соевые продукты
• Изюм, инжир, бананы, авокадо и любые другие переспевшие фрукты-ягоды.

Все эти продукты содержат тирамин. Обычно это вещество распадается в кишечнике. Но в связке с антидепрессантами распада не происходит – тирамин попадает в кровоток и воздействует на нервные окончания. Поскольку МАО локализована во многих органах, то сырный синдром часто сопровождается ишемическими повреждениями (некрозы печени, инфаркты миокарда и плаценты). 

Опасность отравления тирамином сохраняется еще 2 недели после окончания приёма антидепрессанта, так как уровень МАО возвращается к норме не сразу. Поэтому отменять диетические ограничения следует не менее чем через 2 недели после прекращения приёма.  Вводить эти ограничения – за день до начала приема. А чтобы есть эти продукты, нужно менять антидепрессант на селективный ингибитор МАО.

Как лечат отравление ингибиторами МАО?

В случае сильного отравления человека размещают в стационаре. Госпитализация позволяет врачам круглосуточно наблюдать за пациентом и оперативно реагировать на любые изменения в состоянии. Иногда требуется пребывание в палатах интенсивной терапии с постоянным контролем жизненно важных функций. Специфического антидота для этой группы препаратов не существует, поэтому основная задача лечения — уменьшить интоксикацию, для этого применяют гемосорбцию, промывание желудка с активированным углем. После выписки из больницы пациенту назначают контрольные обследования и консультации специалистов для предотвращения повторных случаев отравления [6].

 Источники:

1.   Kudryashov, Nikita & Королев, Антон & Касабов, Кирилл & Kalinina, Tatiana & Миронов, Сергей & Воронина, Татьяна. (2019). Злоупотребление антидепрессантами: причины и возможные последствия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 82. 28-35. 10.30906/0869-2092-2019-82-3-28-35.
2.   Венгеровский, А. И. Фармакология. Курс лекций : учеб. пособие / А. И. Венгеровский. - 4-е изд. , перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа,2015.
3.   Харкевич, Д. А. Фармакология с общей рецептурой : учебник. Харкевич Д. А. 3-е изд. , испр. и доп. 2010.
4.   Антидепрессанты // Doctorsan URL: https://doctorsan.ru/antidepressanti (дата обращения: 09.04.2024).
5.   Дроговоз С.М., Лукьянчук В.Д., Шейман Б.С. Антидепрессанты в фокусе лекарственной токсикологии // МНС. 2014. №2 (57).
6.   Передозировка антидепрессантами // Кehabfamily URL: https://rehabfamily.com/articles/peredozirovka-antidepressantami/ (дата обращения: 09.04.2024).
7. Ruben Thanacoody, Antidepressant and antipsychotic poisoning, Medicine, Volume 48, Issue 3, 2020, Pages 194-196, ISSN 1357-3039, https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2019.12.012.