Симвастатин Таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг 30 шт: инструкция по применению

Миопатия/Рабдомиолиз Симвастатин как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в редких случаях вызывает миопатию симптомами которой являются боль в мышцах болезненность или слабость мышц в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз от верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без таковой в очень редких случаях с летальным исходом. Риск миопатии возрастает с по­вышением уровня ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (в частности с повышением уровня симвастатина или гидроксикислоты симвастатина в плазме крови) что отчасти может быть обусловлено лекарственными препаратами которые вступают в лекарственные взаимодействия и как следствие влияют на метаболизм и/или транспортеры симвастатина (см. раздел Взаимодействие с другими лекарст­венными средствами). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В клинических исследованиях где 40413 пациентов получали симвастатин частота развития миопатии составила примерно 003% 008% и 061% при применении симвастатина в дозах 20 40 и 80 мг/сут соответственно. В клиническом исследовании в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средняя продолжительность наблюдения 67 лет) частота развития миопатии составила приблизительно 10% по сравнению с 002% у пациентов получавших препарат в дозе 20 мг/сут. Примерно в половине из этих случаев миопатия развилась в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла приблизительно 01% (см. Фармакодинамика и Побочное действие). У пациентов получающих симвастатин 80 мг риск развития миопатии выше чем при использовании другой терапии на основе статинов со сходной эффективностью в от­ношении снижения уровня ХС-ЛПНП. Таким образом в дозе 80 мг препарат Симвастатин должен использоваться только у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений у которых не удалось добиться целей лечения при применении более низких доз и ожидаемая польза превышает потенциальные риски. У пациентов которые получают симвастатин 80 мг и нуждаются в назначении другого лекарственного препарата который может вступать в лекарственное взаимодействие должна использоваться более низкая доза симвастатина или альтернативный режим терапии с применением другого статина с меньшим потенциалом вступать в лекарственные взаимодействия (см. подраздел Мероприятия по снижению риска миопатии вызванной взаимодейст­вием лекарственных препаратов и разделы Способ применения и дозы, Противопока­зания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами). В клиническом исследовании в котором пациенты с высоким риском сердеч­но-сосудистых заболеваний получали симвастатин 40 мг/сут частота развития миопатии составляла примерно 005% у пациентов некитайского происхождения (n = 7367) по сравнению с 024% у пациентов из Китая (n = 5468) Хотя единственной монголоид­ной популяцией оцениваемой в этом клиническом исследовании были китайцы сле­дует соблюдать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы и использовать наименьшую необходимую дозу. Снижение функции транспортных белков Снижение функции транспортных белков печени ОАТР может привести к повышению системной экспозиции гидроксикислоты симвастатина и увеличению риска миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может развиться вследствие ингибирования под действием препаратов вступающих в лекарственные взаимодействия (например циклоспорина) или у пациентов являющихся носителями полиморфизма с.521Т>С гена SLC01B1. У пациентов с аллельным вариантом с.521Т>С гена SLC01B1 вырабатывается менее активный белок ОАТР1В1 и отмечается повышение системной экспозиции гидроксикислоты симвастатина и повышение риска миопатии. Риск развития миопатии связан­ной с применением высоких доз симвастатина (80 мг) в целом составляет 1% при отсутствии генетического тестирования. На основании результатов исследования SEARCH у носителей гомозиготной аллели С (СС) получавших 80 мг препарата риск развития миопатии в течение года составлял 15% тогда как у носителей гетерозигот­ной аллели С (СТ) такой риск был равен 15%. Соответствующий риск у пациентов с наиболее частым генотипом (ТТ) составлял 03% (см. Фармакокинетика). При возможности генотипирование на предмет наличия аллели С должно рассматриваться как часть оценки пользы и риска до назначения симвастатина в дозе 80 мг у кон­кретных пациентов и у носителей генотипа СС следует избегать применения высоких доз. В то же время отсутствие данного гена при генотипировании не исключает веро­ятности развития миопатии. Оценка активности креатинфосфокиназы Оценка активности креатинфосфокиназы (КФК) не должна проводиться после интенсивных физических нагрузок или при наличии какой-либо правдоподобной альтерна­тивной причины увеличения активности КФК поскольку это затрудняет интерпрета­цию значений. Если активность КФК на исходном уровне была значительно повышена (> 5 х ВГН) она должна быть оценена через 5-7 дней для подтверждения результатов. До начала лечения При начале терапии симвастатином или увеличении его дозы всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости быстро сообщать о любой боли неясной этиологии болезненности или слабости в мышцах. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с предрасполагающими факторами к развитию рабдомиолиза. В следующих ситуациях активность КФК необходимо оценивать до начала терапии с целью определения референсных исходных значений: - пожилой возраст (> 65 лет), - женский пол, - нарушение функции почек, неконтролируемый гипотиреоз, - наличие в анамнезе пациента или в его семейном анамнезе наследственных мышеч­ных заболеваний, - токсическое действие статинов или фибратов на мышцы в анамнезе, - злоупотребле­ние алкоголем. В таких ситуациях следует оценивать соотношение пользы и риска лечения и рекомендуется клиническое наблюдение. Если у пациента ранее возникало поражение мышц на фоне терапии фибратами или статинами можно назначить другой препарат данных классов только с осторожностью. При значительном исходном повышении активности КФК (> 5 х ВГН) лечение начинать не следует. Во время лечения При появлении боли слабости в мышцах или судорог на фоне терапии статинами следует оценить активность КФК. При выявлении значительного повышения активности КФК (> 5 х ВГН) в отсутствие интенсивных физических нагрузок лечение следует пре­кратить. При тяжёлых и вызывающих ежедневный дискомфорт мышечных симптомах можно рассмотреть вопрос о прекращении лечения даже при отсутствии повышения активности КФК < 5 х ВГН. При подозрении на миопатию по любой другой причине лечение следует прекратить. Имеются очень редкие сообщения об иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенной активно­стью креатинфосфокиназы сыворотки крови которая сохраняется несмотря на пре­кращение терапии статинами (см. Побочное действие). При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к нормальным значениям можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии статинами или о назначении другого статина в минимальной дозе под тщательным наблюдением. Более высокая частота развития миопатии наблюдалась у пациентов у которых доза была увеличена до 80 мг (см. Фармакодинамика). Рекомендуется проводить периодическую оценку активности КФК поскольку это может быть полезным для выявления субклинических случаев миопатии. В то же время нет уверенности в том что такой контроль предотвратит развитие миопатии. Терапия симвастатином должна быть временно отменена за несколько дней до больших плановых хирургических операций и при развитии тяжелых состояний требующих терапевтического или хирургического вмешательства. Мероприятия по снижению риска миопатии вызванной взаимодействием лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами) Риск миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 такими как итраконазол кетоконазол позаконазол вориконазол эритромицин кларитромицин телитромицин ингибиторы протеазы ВИЧ (например нелфинавир) боцепревир телапревир нефазодон ле­карственные препараты содержащие кобицистат а также гемфиброзил циклоспорин и даназол. Применение этих лекарственных препаратов вместе с симвастатином проти­вопоказано (см. Противопоказания). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении амиодарона амлодипина верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. Способ применения и дозы, Взаимодействие с другими лекарствен­ными средствами). Риск миопатии включая рабдомиолиз может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией такой риск может возрастать при одновременном применении ломитапида с симвастатином. Следовательно что касается ингибиторов CYP3A4 применение симвастатина вместе с итраконазолом кетоконазолом позаконазолом вориконазолом ингибиторами протеазы ВИЧ (например нелфинавир) боцепревиром телапревиром эритромицином кларитромицином телитромицином нефазодоном и лекарственными препаратами содер­жащие кобицистат противопоказано (см. Противопоказания, Взаимодействие с други­ми лекарственными средствами). Если применения мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз и выше) избежать нельзя терапия симвастатином должна быть временно прекращена (и рассмотрен вопрос назначении другого статина) на весь период лечения. Более того необходимо соблюдать осторожность при комбинировании симвастатина с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом верапамилом дилтиаземом (см. Способ применения и дозы, Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Следует избегать одновременного приёма симвастатина и грейпфрутового сока. Одновременное применение симвастатина и гемфиброзила противопоказано (см. Противопоказания). В связи с повышенным риском миопатии и рабдомиолиза у пациентов получающих симвастатин вместе с другими фибратами за исключением фенофибрата доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки (см. Способ применения и дозы, Взаимо­действие с другими лекарственными средствами). Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибрата и симвастатина поскольку каждый из этих препаратов сам по себе может вызывать развитие миопатии. Симвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой в лекарственной форме для системного применения или применять в течение 7 дней после окончания лечения фузидовой кислотой. Если применение фузидовой кислоты необходимо терапия статинами должна быть приостановлена на весь период лечения фузидовой кисло­той. Существуют сообщения о случаях рабдомиолиза (включая случаи с летальным ис­ходом) у пациентов получающих сочетание фузидовой кислоты и статинов (см. Взаи­модействие с другими лекарственными средствами). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу в случае развития каких-либо симптомов в виде боли болезненности или слабости в мышцах. Терапия статинами может быть возобновлена через семь дней после последнего приёма фузидовой кислоты. В исключительных си­туациях при необходимости длительной системной терапии фузидовой кислотой на­пример при тяжёлых инфекциях целесообразность одновременного применения сим­вастатина и фузидовой кислоты должна оцениваться в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах превышающих 20 мг в сутки вместе с амиодароном амлодипином верапамилом или дилтиаземом. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах превышающих 40 мг в сутки вместе с ломитапидом (см. Способ применения и дозы, Противопоказания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами. У пациентов которые принимают другие лекарственные препараты обладающие умеренным ингибирующим действием на CYP3A4 вместе с симвастатином назначенным в высоких дозах может повышаться риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (препаратами увели­чивающими AUC приблизительно в 2-5 раз) может потребоваться коррекция дозы сим­вастатина. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4 например дилтиазема максимальная рекомендуемая доза симвастатина равна 20 мг (см. Способ применения и дозы). Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера белка устойчивости рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein BCRP). Одновременное применение препаратов которые являются ингибиторами BCRP (таких как элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и к по­вышению риска миопатии. Следовательно следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы симвастатина в зависимости от назначенной дозы. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучено, у пациентов которые одно­временно получают препараты содержащие элбасвир и гразопревир и симваста­тин доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным приме­нением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидснижающими дозами (> 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) каждый из препаратов сам по себе может вызывать миопатию. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения 39 года) с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с хорошим контролем уровня ХС- ЛПНП на фоне терапии симвастатином 40 мг/сут в комбинации с эзетимибом 10 мг или без такового не было выявлено дополнительной пользы в отношении сердечно-сосудистых исходов при добавлении ниацина (никотиновой кислоты) в липидснижающих дозах (> 1 г/сут). Следовательно врачи рассматривающие вопрос о на­значении комбинированной терапии симвастатином с липидснижающими дозами (> 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами содержащими ниацин должны тщательно взвешивать потенциальную пользу и риски и проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет любых признаков и симптомов в виде боли бо­лезненности или слабости в мышцах особенно в первые месяцы терапии и при увели­чении дозы любого из препаратов. Кроме того в данном исследовании частота миопатии приблизительно составила 024 % у пациентов из Китая получающих симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/40 мг в сравнении с 124% у пациентов из Китая которые принимали симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/40 мг вместе с никотиновой кислотой /ларопипрантом модифицированного высвобождения 2000 мг/40 мг. Хотя единственной монголоидной популяцией оцениваемой в этом клиническом исследовании были ки­тайцы учитывая более высокую частоту миопатии у пациентов из Китая в сравнении с пациентами не китайского происхождения одновременное применение симвастатина с ниацином (никотиновой кислотой) в липидснижающих дозах (> 1 г/сут) у пациентов монголоидной расы не рекомендуется (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Аципимокс структурно связан с ниацином. Хотя аципимокс не изучался риск токсических эффектов в отношении мышц может быть аналогичен таковому при применении ниацина. Влияние ни печень В клинических исследованиях у небольшого числа взрослых пациентов получающих симвастатин отмечалось стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке кро­ви (до > 3 х ВГН). При отмене или временном прекращении терапии симвастатином у этих пациентов активность трансаминаз обычно медленно снижалась до уровня наблюдавшегося до начала лечения. Рекомендуется проводить оценку функции печени до начала лечения а затем при наличии клинических показаний. У пациентов у которых доза была увеличена до 80 мг функцию печени необходимо дополнительно оценивать перед повышением дозы через 3 месяца после него и периодически в дальнейшем (например 1 раз в полгода) в тече­ние первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам у которых воз­никает повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. У таких пациентов оценку функции печени следует быстро повторить и в дальнейшем выполнять чаще. Если активность трансаминаз свидетельствуют о прогрессировании состояния особенно если она повышается до 3 х ВГН и стойко сохраняются симвастатин следует отме­нить. Обратите внимание что активность АЛТ может быть обусловлена поражением мышечной ткани поэтому рост активности АЛТ в сочетании с повышением активности КФК может указывать на миопатию (см. подраздел Миопатия/Рабдомиолиз). Существуют немногочисленные пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов принимавших статины в том числе симвастатин. Если при лечении препаратом Симвастатин развивается серьёзное пора­жение печени сопровождающееся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой необходимо сразу же прекратить терапию. Если не установлена другая причина поражения печени терапия препаратом Симвастатин не должна возоб­новляться. У пациентов которые потребляют значительное количество алкоголя препарат следует использовать с осторожностью. Как и при применении других липидснижающих препаратов при терапии симвастатином описаны случаи умеренного (<3 х ВЕН) повышения активности трансаминаз в сы­воротке крови. Эти изменения возникали вскоре после начала терапии симвастатином часто были преходящими не сопровождались никакими симптомами и не требовали прерывания лечения. Сахарный диабет Некоторые данные свидетельствуют о том что статины как класс повышают концентрацию глюкозы в крови а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета статины могут приводить к развитию такого уровня гипергликемии при котором формально должны быть назначены сахароснижающие препараты. В то же время этот риск перевешивается снижением сосудистого риска при применении статинов и следовательно не должен быть причиной прекращения терапии. Пациенты с риском развития сахарного диабета (концентрация глюкозы натощак от 56 до 69 ммоль/л ИМТ >30 кг/м2 повышенный уровень триглицеридов артериальная ги­пертензия) должен контролироваться как клинически так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями. Интерстициальные заболевания легких Описаны случаи развития интерстициальной болезни легких при применении некоторых статинов включая симвастатин особенно при длительной терапии (см. Побочное действие). Признаками интерстициальной болезни легких являются одышка непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (слабость снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапия статинами должна быть отменена. Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет Безопасность и эффективность симвастатина у подростков в возрасте 10-17 лет с гете­розиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалась в контролируемом клиниче­ском исследовании с участием мальчиков-подростков со стадией развития II и выше по классификации Таннера и девочек у которых прошло не менее одного года после наступления менархе. У пациентов получавших симвастатин профиль нежелательных явлений в целом был сходным с таковым у пациентов получавших плацебо. Дозы свыше 40 мг в данной популяции пациентов исследованы не были. Вэтом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено подтверждения влияния пре­парата на рост или половое созревание девочек и мальчиков подросткового возраста или влияния на продолжительность менструального цикла у девочек также не обнару­жено (см. Фармакодинамика, Способ применения и дозы, Побочное действие). Девушкам-подросткам следует объяснять необходимость применения соответствующих методов контрацепции во время терапии симвастатином (см. Противопоказания, Применение при беременности и в период грудного вскармливания). У пациентов в возрасте < 18 лет эффективность и безопасность препарата при продол­жительности лечения > 48 недель неизвестна долгосрочные эффекты в отношении физического интеллектуального и полового созревания не изучены. Исследования по применению симвастатина у пациентов младше 10 лет а также у детей препубертатного возраста и девочек в пременархе не проводились. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Препарат Симвастатин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует принимать во внимание что в пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития го­ловокружения.