Симвастатин Таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг 30 шт: инструкция по применению

Метаболизм Симвастатин является неактивным лактоном который быстро гидролизуется превращаясь в β-гидроксикислоту симвастатина (L-654969) сильный ингибитор ГМГ- КоА-редуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются β- гидроксикислота симвастатина (L-654969) и его 6'-гидрокси 6'-гидроксиметил и 6'-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований β-гидроксикислыхметаболитов (активных ингибиторов) а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов) образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приеме внутрь симвастатина. Гидролиз симвастатина в основном происходит при "первичном прохождении" через пе­чень поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5 % от принятой дозы). Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови метабо­литов симвастатина достигается через 13-24 ч после приема внутрь однократной дозы. В исследовании с применением 14С меченного симвастатина плазменная концентрация об­щей радиоактивности (14С меченный симвастатин + 14С меченные метаболиты симвастатина) достигала максимума через 4 часа и быстро снижалась до примерно 10 % от макси­мального значения в течение 12 часов после приема внутрь однократной дозы. Несмотря на то что диапазон рекомендованных терапевтических доз симвастатина составляет от 5 до 80 мг в сутки линейный характер профиля AUC (площадь под кривой "концентрация - время") активных метаболитов в общем кровотоке сохраняется при увеличении дозы до 120 мг. Всасывание Всасыванию подвергается около 85 % принятой внутрь дозы симвастатина. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема сим­вастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата. Распределение После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина чем в других тканях. Концентрация активного метаболита симвастатина L-654969 в системном кровотоке составляет менее 5 % от принятой внутрь дозы, 95 % от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60 % у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гемато-плацентарный барьер не изучена. Выведение При "первичном прохождении" через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью. В исследовании при приеме 100 мг препарата (5 капсул по 20 мг) 14С меченный симвастатин накапливался в крови моче и каловых массах. Около 60 % принятой дозы меченого симвастатина определялось в каловых массах и около 13 % - в моче. Меченый симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатина выделившихся с желчью так и неабсорбировавшимся меченым симвастатином. Менее 05 % принятой дозы меченого симвастатина было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатина. В плазме крови 14% AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28 % - всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то что в основном продукты метаболизма симвастатина являются неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании по изучению пропорциональности доз симвастатина 5 10 20 60 90 и 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приеме внутрь симвастатина показали что симвастатин не накапливается в тканях при многократном приеме внутрь. В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приема внутрь однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше чем у здоровых добровольцев. В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Это означает что симвастатин не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить что прием внутрь симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4. Известно что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы хотя механизм лекарственного взаимодействия не изучен полностью. Увеличение AUC симвастатина предположительно связано в частности с ингибированием изофермента CYP3A4 и/или транспортного белка ОАТР1В1 (см. Противопоказания). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 27 раза предположительно за счет ингибирования изофермента CYP3A4 (см. Особые указания Миопатия/Рабдомиолиз). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с амлодипином наблюдалось увеличение AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 16 раза (см. Особые указания Миопатия/ Рабдомиолиз). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и β-гидроксикислоты симвастатина и Сmах β-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. Особые указания Миопатия/Рабдомиолиз). Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны однако можно предположить о наличии взаимодействия между фузидовой кислотой и статинами которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (см. Особые указания Миопатия/Рабдомиолиз). Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повы­шать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания Миопатия/Рабдомиолиз). Особые группы пациентов Полиморфизм гена SLC0JB1 Носители аллели с.521Т>С гена SLC01B1 имеют более низкую активность транспортного белка ОАТР1В1. AUC основного активного метаболита гидроксикислоты симвастатина составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) С аллели и 221% у гомозиготных носи­телей (СС) относительно пациентов с наиболее частым генотипом (ТТ). Частота встре­чаемости аллели С в европейской популяции равна 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLC01B1 есть риск повышения экспозиции гидроксикислоты симвастатина что мо­жет привести к увеличению риска рабдомиолиза (см. Особые указания).