Такролимус капсулы 1 мг 50 шт: инструкция по применению

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (ТСmах) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. После перорального применения (03 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул с пищей с умеренным содержанием жиров. Также отмечалось понижение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) (27%) максимальной концентрации (Сmах) (50%) и увеличение ТСmах (173%) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки при приеме препарата сразу после стандартного завтрака влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Сmах (на 15-38%) и увеличение ТСmах (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (> 988%) с белками в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Тот же показатель рассчитываемый по цельной крови равен в среднем 476 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса оцениваемого по концентрации такролимуса в цельной крови составляет 225 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатном печени почки и сердца значения этого параметра составили 41 л/час 67 л/час и 39 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса ускоряя клиренс такролимуса.

Период полувыведения (Т1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с трансплантатом печени Т1/2 в среднем составляет 117 часов и 124 часов соответственно по сравнению с 156 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени главным образом при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приема такролимуса меченного 14С изотопом большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался основным путем элиминации была желчь.