НЕЗАКОННОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ПСИХОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ, ИХ АНАЛОГОВ ПРИЧИНЯЕТ ВРЕД ЗДОРОВЬЮ, ИХ НЕЗАКОННЫЙ ОБОРОТ ЗАПРЕЩЕН И ВЛЕЧЕТ УСТАНОВЛЕННУЮ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВОМ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ.
Препараты, ослабляющие действие холина, зачастую называют общими терминами: холинолитики, холиноблокаторы, антихолинергические средства. В статье автор объясняет простыми словами, что это за препараты, в каких случаях применяются и как действуют. Статья предназначена для специалистов.
Как появились холинолитики
В начале XX века ученые стремились понять, как именно нерв передает сигнал органу — электрическим или химическим способом? Работа над этой проблемой помогла появиться холинолитикам.
Когда в спорынье был обнаружен ацетилхолин — один из главных медиаторов нервной системы, уже были известны его физиологические эффекты, включая снижение артериального давления. Профессор Генри Дойл показал, что ацетилхолин словно имитирует работу парасимпатической нервной системы: вызывает сокращение гладкой мускулатуры, замедляет сердцебиение, воспроизводит эффекты стимуляции блуждающего нерва [1,2].
Другой профессор, Отто Леви, показал в эксперименте, что при передаче сигнала в нервной системе действует растворимый химический посредник. [3].
Что такое холинолитики простыми словами
Холинолитики (или антихолинергические препараты) — это лекарства, которые блокируют действие ацетилхолина, одного из веществ, передающих сигналы между нервами и органами. Их действие ослабляет работу некоторых органов и мышц, которые обычно стимулируются ацетилхолином.
Выделяют:
- М-холинолитики, которые действуют на мускариновые холинорецепторы;
- Н-холинолитики, блокирующие Н-холинорецепторы.
К классификации мы вернемся чуть позже. А пока разберемся, как работают эти препараты.
Как работают холинорецепторы
Холинолитики блокируют работу холинорецепторов. Чтобы в этом разобраться, поясним, как она устроена.
Ацетилхолин — нейромедиатор, который участвует в передаче нервных импульсов. Он оказывает два различных эффекта:
- мускариноподобный — замедление сердца, сокращение гладкой мускулатуры и стимуляция секреции;
- никотиноподобный — возбуждение автономных ганглиев и усиление нервно-мышечной передачи [2].
Холинорецепторы в связи с этим разделяют на мускариновые (М-рецепторы) и никотиновые (Н-рецепторы). Чтобы понять, как они работают, представьте обычный электрический выключатель.
Ацетилхолин связывается с H-холинорецептором. Представьте, что мы нажали кнопку «Н-рецептор», и моментально загорелся свет. Рецептор возбуждается, открывается ионный канал, в клетку поступают ионы. Команда мгновенно передается внутрь клетки. Физиологический ответ очень быстрый, но недолгий.
Ацетилхолин связывается с М-рецептором. Все происходит так, как будто мы нажали кнопку, но свет включился не сразу. Кнопка вызвала «курьера», и мы попросили его включить свет. Только после этого свет загорается. Итак, под действием ацетилхолина рецептор активирует G-белок («курьера»), а тот запускает цепочку химических реакций внутри клетки. После чего клетка изменяет свою работу. Физиологический ответ наступает не очень быстро, но продолжается дольше [6,7].
Подтипы М-холинорецепторов
Важно понимать, что М-рецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые производят различные эффекты и расположены в разных тканях [8,9]:
- M1 — преимущественно в нервной системе и некоторых железах;
- M2 — в сердце, где их активация обычно замедляет частоту сердечных сокращений;
- M3 — в гладких мышцах и в железах (бронхи, кишечник, мочевой пузырь, слюнные и бронхиальные железы, глаза);
- M4 и M5 — главным образом в центральной нервной системе.
Как действуют холинолитики
Холиноблокаторы (холинолитики) мешают ацетилхолину активировать, «включить» рецептор.
Как холиноблокаторы действуют на М-рецепторы
Вернемся к аналогии рецептора с электрическим звонком. Напомним, мы вообразили, что кнопка звонка — это М-холинорецептор, ацетилхолин — человек, который нажимает кнопку звонка, а G-белок — «курьер».
Представим, что человек нажимает кнопку звонка, но ничего не происходит: кто-то надел на звонок заглушку, так что сигнал не проходит. Такой «заглушкой» и выступает холиноблокатор. Он мешает ацетилхолину нормально «нажать на кнопку». Сигнал не проходит, G-белок («курьер») не включается, клетка не получает команду.
Например, холиноблокатор атропин блокирует М-рецепторы сердца. В результате ацетилхолин не может включить «тормозящий звонок», и сердце бьется чаще.
Как холиноблокаторы действуют на Н-рецепторы
Схема будет та же, только без участия «курьера» (G-белка). Ацетилхолин «жмет на кнопку», но сигнала нет — холиноблокатор мешает включить Н-рецептор.
В результате нерв посылает команду, но мышца ее не получает и расслабляется. Именно так действуют, например, недеполяризующие миорелаксанты (рокурония бромид).
Если блокатор действует на нервный ганглий, который можно представить как промежуточный распределительный щит между мозгом и внутренним органом, то ганглиоблокатор — это помеха на щите. Н-холиноблокатор не дает ацетилхолину открыть быстрый ионный канал, электрический сигнал не достигает соответствующей ткани — мышцы или следующего нейрона.
Почему так происходит?
- М-рецепторы в разных органах и тканях не идентичны, находятся в разных условиях [13]. Разные типы G-белков («курьеров») участвуют в передаче сигналов, например, в мочевом пузыре, слюнных железах и бронхах;
- в зависимости от органа одни сигнальные каскады могут преобладать над другими, что приводит к избирательности действия холиноблокаторов;
- в тканях и органах наблюдается разная плотность рецепторов и разное соотношение М3 и других подтипов (М2, М1 и др.).
Кроме того, в разные органы препарат попадает в разной концентрации, например, в силу особенностей тканей. Поэтому его сила действия может различаться. К примеру, ингаляционные препараты создают высокую концентрацию именно в бронхах и блокируют М3 преимущественно в легких [17].
Также различается способность холиноблокаторов проникать через мембраны. Так, атропин и оксибутинин хорошо проникают во все ткани, включая нервные. Тиотропия бромид, гликопиррония бромид проникают в ткани хуже, поэтому их эффект на рецепторы М3 в ЦНС минимален.
Точки приложения М- и Н-холиноблокаторов [10,11]
|
Тип блокатора |
Где возникает «помеха» |
Что происходит |
|---|---|---|
|
М-холиноблокатор |
На рецепторе, связанном с G-белком |
Не запускается медленная внутриклеточная цепь реакций |
|
Н-холиноблокатор в мышце |
На рецепторе-ионном канале |
Не возникает быстрый электрический импульс |
|
Н-холиноблокатор в ганглии |
На промежуточном нервном узле |
Команда не проходит от одного нейрона к другому |
Классификация холинолитиков
В зависимости от того, на какие рецепторы действует холинолитик, выделяют М- и Н-холиноблокаторы.
Отличия Н-холиноблокаторов от М-холиноблокаторов [11]
|
М-холиноблокаторы |
Н-холиноблокаторы |
|
|
Мишень |
Мускариновые рецепторы M₁–M₅ |
Никотиновые рецепторы NN или NM |
|
Основное место действия |
Эффекторные органы и ЦНС |
Вегетативные ганглии или нервно-мышечные синапсы |
|
Влияние на скелетные мышцы |
Обычно отсутствует |
Расслабляют скелетные мышцы |
|
Влияние на вегетативную регуляцию |
Блокируют эффекты ацетилхолина на органах-мишенях |
Ганглиоблокаторы выключают передачу между нейронами |
|
Сознание и чувствительность |
Обычно не выключаются |
Обычно не выключаются |
|
Типичные опасности |
Сухость во рту, тахикардия, задержка мочи, мидриаз, делирий |
Апноэ, дыхательная недостаточность, гемодинамические реакции, анафилаксия |
При этом сами М- и Н-холинолитики также можно классифицировать в зависимости от того, на какой орган и как они воздействуют.
Виды М-холинолитиков
Разные М-холинолитики («антимускариновые препараты») имеют различные параметры:
- строение молекулы;
- фармакокинетику;
- избирательное действие на подтипы мускариновых рецепторов (M1–M5);
- способность проникать в ЦНС [10].
Способность блокировать только холинорецепторы конкретных подтипов позволяет подбирать препарат, действующий на различные органы и ткани. Выраженность периферических и центральных эффектов также различается [12].
Виды М-холинолитиков в зависимости от действия
|
Орган-мишень |
Примеры МНН |
Основное клиническое применение |
|
ЦНС (паркинсонизм, дистония) |
Бипериден Тригексифенидил |
Лекарственный и идиопатический паркинсонизм, экстрапирамидные расстройства |
|
Глаз (мидриаз, циклоплегия) |
Атропин Тропикамид Циклопентолат |
Офтальмоскопия, подбор очков, лечение увеитов, амблиопии |
|
Дыхательные пути (бронходилатация) |
Ипратропия бромид Тиотропия бромид Гликопиррония бромид Аклидиния бромид Умеклидиния бромид |
Бронхиальная астма, ХОБЛ (ингаляционно) |
|
Мочевой пузырь (гиперактивный мочевой пузырь) |
Оксибутинин Толтеродин Солифенацин Дарифенацин |
Ургентное недержание, поллакиурия, никтурия (ночное мочеиспускание) |
|
ЖКТ (спазмолитики) |
Гиосцина бутилбромид Платифиллин Симетикон + алверин |
Спазмы кишечника, желчных и мочевыводящих путей, предоперационная подготовка |
|
ЖКТ (антисекреторные, гастропротекторы) |
Пирензепин |
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (селективный М1-блокатор) |
|
Сердце (брадикардия, AV-блокада) |
Атропин |
Купирование вагусной брадикардии, AV-блокады, премедикация перед операцией |
|
Слюнные железы (гиперсаливация) |
Гликопиррония бромид (в РФ — в составе комбинированных ингаляционных форм) |
Снижение слюноотделения (например, при болезни Паркинсона, перед стоматологическими вмешательствами) |
Виды Н-холинолитиков
Н-холиноблокаторы (Н-холинолитики) можно группировать в зависимости от того, на какие никотиновые рецепторы они действуют, в частности:
- периферические миорелаксанты;
- ганглиоблокаторы.
Периферические миорелаксанты
Блокаторы нервно-мышечной передачи, или периферические миорелаксанты, действуют на NM-рецепторы скелетных мышц [18] и расслабляют последние. Применяются при общей анестезии, интубации трахеи, хирургических вмешательствах, иногда — при ИВЛ. При миорелаксанты не заменяют анестетики и анальгетики.
Ганглиоблокаторы
Действуют на NN-рецепторы ЦНС, при этом эффект зависит от того, какой отдел вегетативной системы преобладает в конкретном органе — они могут одновременно «выключать» и симпатические, и парасимпатические влияния. Это делает их эффекты трудно предсказуемыми и плохо контролируемыми.
Такие препараты способны вызвать нежелательные эффекты. Но на нервно-мышечную передачу в обычных терапевтических дозах практически не действуют. Из-за такого таких качеств применение ганглиоблокаторов ограничено [19].
Виды Н-холинолитиков в зависимости от действия
|
Орган-мишень |
Тип рецепторов-мишеней |
МНН (препараты) |
Основное клиническое применение |
|
|||
|
Сосуды, сердце |
Вегетативные ганглии NN-рецепторы ЦНС |
Азаметония бромид (Пентамин) Гексаметония бромид (Бензогексоний) Трепирия йодид (Гигроний) Пахикарпина гидройодид (Пахикарпин) Пирилен (Димеколин) Темехин, Камфоний |
Гипертонические кризы (Пентамин, Бензогексоний) Управляемая гипотензия в анестезиологии (Гигроний, Темехин) Облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно (Бензогексоний, Пирилен, Пахикарпин) Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (Бензогексоний, Пирилен) |
|
|||
|
2.1. Деполяризующие (короткого действия) |
|||
|
Скелетные мышцы |
NM-рецепторы скелетных мышц |
Суксаметоний (Сукцинилхолин, Дитилин, Листенон) |
Быстрая последовательная интубация (RSI), экстренные операции, купирование судорог при электросудорожной терапии |
|
2.2. Недеполяризующие (короткого действия) |
|||
|
Скелетные мышцы |
NM-рецепторы скелетных мышц |
Мивакурий (Мивакрон) |
Короткие хирургические вмешательства, амбулаторная анестезия |
|
2.3. Недеполяризующие (средней продолжительности) |
|||
|
Скелетные мышцы |
NM-рецепторы скелетных мышц |
Атракурий (Тракриум) Цисатракурий (Нимбекс) Векуроний (Норкурон) Рокуроний (Эсмерон) |
Плановые операции средней продолжительности, ИВЛ в ОРИТ |
|
2.4. Недеполяризующие (длительного действия) |
|||
|
Скелетные мышцы |
NM-рецепторы скелетных мышц |
Панкуроний (Павулон) Пипекуроний (Ардуан) Тубокурарин (Тубарин) |
Длительные операции (кардиохирургия, нейрохирургия), пролонгированная ИВЛ |
|
|||
|
ЦНС |
Никотиновые рецепторы α4β2 |
Варениклин (Чампикс) Цитизин (Табекс, Ресигар) Лобелин (в составе комбинированных средств) |
Лечение никотиновой зависимости (частичные агонисты/антагонисты никотиновых рецепторов) |
Какие препараты обладают антихолинергическим действием
Антихолинергическим действием обладают не только «классические» М-холиноблокаторы, но и препараты других групп, у которых блокада мускариновых рецепторов является сопутствующим, нередко клинически значимым эффектом.
Такое действие может суммироваться при одновременном назначении нескольких препаратов — это называют антихолинергической нагрузкой (АХН) [20]. Американские гериатрические критерии Beers рекомендуют учитывать этот критерий при оценке безопасности комбинированной терапии[21].
Примером могут служить следующие группы
- Антидепрессанты (амитриптилин, доксепин, СИОЗС с наиболее выраженной антихолинергической активностью (пароксетин).
- Антипсихотики (атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, кветиапин).
- Антигистаминные препараты I поколения (дифенгидрамин/димедрол, хлоропирамин/супрастин, гидроксизин/атаракс), доксиламин/реслип).
- Миорелаксанты/корректоры экстрапирамидных расстройств с антихолинергическим компонентом (орфенадрин).
- Противопаркинсонические средства (адамантановые производные (амантадин/ПК-Мерц, мидантан).
- Противосудорожные средства (карбамазепин/финлепсин).
Для чего применяют холинолитики
Холинолитики применяют для уменьшения спазмов, секреции (слюны, желудочного сока, пота), расслабления гладких мышц и т.д. Их назначают при разных состояниях, в зависимости от того, на какую систему или орган нужно подействовать.
Физиологические мишени холинолитиков
|
Группа препаратов |
Основная мишень |
Основной физиологический результат |
|
М-холинолитики, или антимускариновые средства |
Мускариновые рецепторы M1–M5 |
Подавление парасимпатических эффектов в железах, гладких мышцах, сердце и глазу |
|
Н-холинолитики — ганглиоблокаторы |
Никотиновые рецепторы автономных ганглиев |
Одновременное ослабление симпатической и парасимпатической передачи |
|
Н-холинолитики — недеполяризующие миорелаксанты |
Никотиновые рецепторы нервно-мышечного синапса |
Расслабление и паралич скелетных мышц |
|
Деполяризующие блокаторы |
Никотиновые рецепторы нервно-мышечного синапса |
Устойчивая деполяризация и кратковременный последующий паралич |
|
Центральные холинолитические средства |
Центральные М- и/или Н-рецепторы |
Изменение холинергической активности мозга; возможны противопаркинсонические и противорвотные эффекты |
Побочные эффекты холинолитиков
Среди побочных эффектов М-холиноблокаторов выделяют, например:
- гиперемию кожи, вазодилатацию;
- мидриаз, циклоплегия, нечеткость зрения.
- спутанность сознания;
- гипертермию из-за отсутствия потоотделения.
- задержку мочи [22].
При действии Н-холиноблокаторов такие побочные эффекты (антихолинергический синдром) не развиваются. Но в таком случае нежелательные явления проявляются как ортостатическая гипотензия (для ганглиоблокаторов) и угнетение дыхания (для миорелаксантов).
Почему холинолитики особенно важны для пожилых пациентов
У пожилых снижена выработка ацетилхолина в ЦНС, поэтому блокада холинорецепторов переносится тяжелее.
Важно помнить, что у пожилых пациентов повышены риски:
- чувствительности к холинолитической блокаде [23].
- взаимодействия нескольких препаратов с антихолинергическими эффектами [24].
- падений и переломов.
Кроме того, многие пожилые с деменцией получают ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин) для повышения уровня ацетилхолина. Одновременное назначение холинолитиков прямо противодействует этой терапии, усиливая когнитивный дефицит [27].
При назначении пожилым пациентам препаратов с высокой холинолитической активностью используют [28]:
- Чек-лист назначения холинолитиков пожилым: проверка текущей схемы, выбор препарата с минимальной АХН, назначение минимальной эффективной дозы на кратчайший срок, оценка исходного когнитивного статуса.
- Стратегию отмены — один препарат за раз, снижение дозы на 25–50% за 1–4 недели, мониторинг симптомов отмены (тошнота, рвота, диарея, тревожность — могут длиться 6–8 недель).
- Таблицу замены препаратов на альтернативы с меньшей АХН.
Холинолитики и холиномиметики: в чём разница
Холиномиметики либо напрямую активируют М- и/или Н-холинорецепторы, либо повышают концентрацию ацетилхолина в синапсе (ингибиторы ацетилхолинэстеразы), тем самым усиливая холинергическую передачу.
Холинолитики (холиноблокаторы) связываются с М- и/или Н-холинорецепторами и препятствуют действию ацетилхолина, тем самым ослабляя или блокируя холинергическую передачу.
Основные отличия холинолитиков от холиномиметиков
|
Характеристика |
Холиномиметики |
Холинолитики |
|
Основное действие |
Усиливают эффекты ацетилхолина |
Блокируют эффекты ацетилхолина |
|
Влияние на парасимпатическую нервную систему |
Стимулируют |
Угнетают |
|
Зрачок |
Сужение (миоз) |
Расширение (мидриаз) |
|
Сердце |
Замедление ЧСС (брадикардия) |
Учащение ЧСС (тахикардия) |
|
Бронхи |
Сужение бронхов, усиление секреции |
Расширение бронхов, уменьшение секреции |
|
ЖКТ |
Усиление перистальтики и секреции |
Снижение перистальтики и секреции |
|
Мочевой пузырь |
Способствуют мочеиспусканию |
Могут вызывать задержку мочи |
|
Слюноотделение |
Усиливают |
Вызывают сухость во рту |
|
Типичные представители |
Пилокарпин Ацеклидин Неостигмин (прозерин) |
Атропин Ипратропий бромид Тиотропий бромид |
Часто задаваемые вопросы
Что такое холинолитики, простыми словами?
Это препараты, которые ослабляют действие холина или противодействуют холинергической передаче.
Что такое антихолинергическое действие?
Это результат связывания препаратов-холинолитиков с холинорецепторами. Препараты мешают веществу-ацетилхолину активировать эти рецепторы, в результате блокируется передача холинергического сигнала (то есть нервного импульса) к органам и тканям.
Какие препараты относятся к М-холинолитикам?
М-холинолитики (М-холиноблокаторы) блокируют М-холинорецепторы. Примеры таких препаратов мы раскрыли здесь.
Какие бывают Н-холинолитики?
Н-холинолитики (или Н-холиноблокаторы) делятся на ганглиоблокаторы и блокаторы нервно-мышечной передачи. Подробнее читайте в этом разделе статьи.
Чем опасна антихолинергическая нагрузка?
У пациентов, которые принимают много разных препаратов, может суммироваться антихолинергическое действие разных лекарств. Ведь им обладают не только холинолитики. Из-за этого повышает риск нежелательных эффектов, особенно у пожилых.
