От стойла до центрифуги

Эволюция инсулинов и современное состояние фармакотерапии сахарного диабета

Сахарный диабет  (СД) — одна из «социально значимых болезней» во всем мире. За 100 лет его терапия претерпела серьезные изменения и на сегодняшний день является показательным примером прогресса медицинской науки и клинической практики. Рассмотрим эпидемиологию диабета в России и основные этапы развития инсулинотерапии в мире.

Эпидемиология сахарного диабета в мире и в России

Как сообщает ВОЗ, в 2017 году в мире было зарегистрировано 9 миллионов больных диабетом 1‑го (СД1) типа и в 10 с лишним раз больше — страдающих диабетом 2-го (СД2) типа1. В 2019 году диабет стал непосредственной причиной 1,5 миллиона случаев смерти. При этом, с 2000 по 2019 г. стандартизированный по возрасту коэффициент смертности от диабета вырос на 3%1. Интересно,  что по данным ВОЗ большинство из зарегистрированных болеющих СД1  проживают в странах с высоким уровнем дохода. Не исключено, что такое положение связано с более высоким уровнем диагностики в таких странах.

По данным специалистов ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, на 1 января 2022 года году в России насчитывалось 4 871 863 больных СД, из них страдающих СД1 — 271 тыс. чел. (5,6%). Остальные 94,4% пациентов имеют диагноз «сахарный диабет 2-го типа» и другие виды диабета2. По данным Федеральной службы государственной статистики, общая смертность от сахарного диабета в 2021 году в России составила 44433 человека, из них — 3,8 тыс. больных с СД13. Причем имеет место тренд на прирост числа новых случаев в последние десять-двадцать лет4.

Заместительная инсулинотерапия

Инсулинотерапия с момента внедрения в клиническую практику (20-е годы XX века) и по настоящее время остается единственным методом терапии сахарного диабета 1-го типа. Это связано с тем, что в основе развития заболевания лежит абсолютный дефицит инсулина, возникающий в результате аутоиммунного повреждения β-клеток поджелудочной̆ железы5. Некоторые ученые важную роль в запуске СД1 отводят дистрессу6. 

Инсулины животных

Идея заместительной терапии при сахарном мочеизнурении (летального в те времена заболевания) — стала одним из великих прорывов в медицине. Самым причастным к этому событию считается Фредерик Бантинг — канадский врач и физиолог. Изначально — с 1922 года — в клинической практике использовались препараты инсулина, полученные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней. При несовершенной очистке того времени в таких препаратах присутствовали различные примеси: проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды и пр. Такие «грязные» инсулины вызывали целый ряд побочных реакций. Инсулины животных не раз подвергались доработкам. В 1946 году ученые впервые присоединили к инсулину, полученному из поджелудочной железы крупного рогатого скота, протамин и группу цинка, что привело к созданию первого пролонгированного инсулина — родоначальника группы NPH-инсулинов9. С развитием методов хроматографии в 90-х годах, появились высокоочищенные или «монопиковые» инсулины животных. В русскоязычной номенклатуре они обозначаются ГМП (говяжий монопиковый) и СМП (свиной монопиковый) соотвественно8, но являются историческим прошлым инсулинов. 

Биосинтетические инсулины

В 80-е годы XX века в инсулинотерапии произошел настоящий прорыв — генная инженерия позволила полностью отказаться от препаратов животного происхождения. В 1982 году был разработан первый рекомбинатный инсулин. Для пролонгирования действия рекомбинантного инсулина также использовался протамин10.  После этого знаменательного события все научные изыскания фармацевтических компаний пошли по двум направлениям: инсулины длительного (и сверхдлительного) действия и инсулины короткого (и ультракороткого действия). Первые предназначены для системной регуляции уровня глюкозы, а вторые — для локальной компенсации скачка глюкозы (например, после еды).

Инсулины длительного действия

В 2000 году был представлен первый аналоговый препарат базального инсулина длительного действия – гларгин, в 2005 году второй подобный препарат – детемир. А в 2015 году в практику эндокринологов вошло II поколение аналогов базального инсулина длительного действия – гларгин 300 ЕД/мл и деглудек10. 

У всех этих препаратов, разработанных разными представителями «бигфармы», за пролонгирование эффекта отвечают различные модификации: 

Гларгин — в молекуле человеческого инсулина аминокислота аспарагин заменена на аминокислоту глицин и добавлены 2 аргининовых остатка. Начало действия — через 1-2 часа, длительность: 29-36 часов.

Детемир — к аминокислоте лизин присоединен остаток жирной миристиновой кислоты. Начало действия — через 1-2 часа, длительность: 24 часа.

Деглудек — кислота треонин удалена, а к лизину присоединена боковая цепь, состоящая из глутаминовой кислоты и 16-углеродной жирной кислоты с концевой группой карбоновой кислоты9. Начало действия — через 30—90 минут, длительность: более 42 часов.

Инсулины короткой и средней длительности

Лизпро — появился в 1999 году, лизин и пролин в конце В-цепи поменяны местами. Начало действия: через 30-90 минут, длительность: более 42 часов.

Аспарт — появился в 2017 году, к молекуле инсулина присоединены никотинамид (витамин B3) и L-аргинин. Начало действия и длительность: аналогична инсулину «Лизпро».

Глулизин — появился в 2004 году, замена аспарагина на лизин в одном положении, и лизина на глутаминовую кислоту — в другом положении. Начало действия и длительность: аналогична предыдущим представителям группы9.

На российском рынке представлено 72 торговых наименования препаратов инсулина со следующими МНН: 

• лизпро (+ лизпро двухфазный)
• гларгин
• аспарт (+ аспарт двухфазный)
• инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный]
• глулизин
• деглудек
• инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный] 
• детемир. 

Схемы инъекций инсулинов подбирают каждому пациенту индивидуально эндокринолог. Как правило это сочетание базальных и коротких форм. Инсулины отпускают из аптек исключительно по рецепту. Если пациент покупает препарат за собственные средства, используется рецептурный бланк №107-1/у. Льготный отпуск идет через бланк формы N 148–1/у-04 (л). Общие условия хранения инсулинов в аптеке: в защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C. В официальном списке потенциально дефектурных ЛС от января 2023 инсулинов нет. 

Таблица современных инсулинов с длительностью действия

Источники:

1. «Диабет», информационный бюллетень от 16 сентября 2022 года, Всемирная организация здравоохранения

2. «Динамика эпидемиологических показателей сахарного диабета в Российской Федерации за период 2017 - 2021 г.г.», Дедов И .И ., Шестакова М . В . и колл., 

доклад ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России от 5-8.09.2022

3. «Число умерших по причинам смерти в 2021 году», отчет, Федеральная служба государственной статистики

4. «Заболеваемость населения социально значимыми болезнями», отчет, Федеральная служба государственной статистики

5. Окминян Г.Ф., Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н. Эволюция препаратов базального инсулина: от простого к сложному // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. 2021. №1 (34). 

6. Песин Я.М., Бородин Ю.И., Бгатова Н.П. Взгляд на механизмы развития сахарного диабета с точки зрения неврологии и клинической лимфологии // Ульяновский медико-биологический журнал. 2017. 

7. Гусев Е.И., Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология нервной системы. М.: Медицинское информационное агентство; 2009. 511. 

8. Машковский М.Д., Справочник «Лекарственные средства», издание 16-е, 2021 г., стр. 5489. Hirsch I.B., Juneja R., Beals J.M., Antalis C.J., Wright E.E. The Evolution of insulin and how it informs therapy and treatment choices // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 5. P. 733–755. DOI: 

10.Pettus J., Santos Cavaiola T., Tamborlane W.V., Edelman S. The past, present, and future of basal insulins // Diabetes Metab. Res. Rev. 2016. Vol. 32, N 6. P. 478–496.