Препараты для лечения алкоголизма: что известно об их эффективности

Медикаментозной терапия алкоголизма

Продолжая чтение, вы подтверждаете, что являетесь фармацевтическим или медицинским специалистом. 

Употребление алкоголя — глобальная медицинская и социальная проблема. Не будем приводить здесь статистику заболеваемости и смертности, связанных с алкоголем, всем известно, что они невероятно велики (а для тех, кто сомневается — вот ссылки на статистические данные). В связи с этим постоянно ведутся поиски эффективных методов лечения алкогольной зависимости. Здесь мы рассмотрим основные методы, применяемые для терапии алкоголизма в России и мире с учетом оценки их эффективности. Основными источниками для написания данной статьи явились:

• клинические рекомендации «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Алкогольное абстинентное состояние (синдром отмены алкоголя)» 2021 года Ассоциации наркологов России;
• «Клинические рекомендации по диагностике и лечению алкогольной зависимости» 2019 года Российского общества психиатрии;
• обзоры и мета-анализы различных методов терапии, включая Кокрейновские. 

Также отметим, что данная статья будет посвящена в первую очередь противорецидивной терапии, а не купированию острых алкогольных расстройств.

Итак, методы лечения алкогольной зависимости подразделяются на медикаментозные и немедикаментозные. Вероятнее всего, наиболее эффективно использование комбинированного подхода, сочетающего оба вида терапии [1]. В этой статье мы рассмотрим медикаментозное лечение.

Блокаторы опиоидных рецепторов

Налтрексон/антаксон, вивитрол, налтрексон+триамцинолон — назначаются в связи с реализацией многих эффектов алкоголя через эндогенную опиоидную систему [2]. Эксперименты показали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют подкрепляющие эффекты алкоголя, например, повышение уровня дофамина. Наиболее хорошо изучен налтрексон  — уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1. Его эффективность была продемонстрирована во многих исследованиях [3-5], особенно хорошо он зарекомендовал себя в сочетании с психотерапией [1, 3]. Было показано, что прием налтрексона увеличивает время абстиненции (на 27% по сравнению с плацебо), снижает частоту рецидивов и количество употребления спиртных напитков, а также количество дней запоя [6-10]. Однако отмечается, что налтрексон более эффективен для снижения потребления алкоголя, но не тяги к нему. Воздержание перед началом терапии налтрексоном повышает его эффективность в отношении абстиненции и снижения потребления алкоголя перед плацебо [11]. Данные о налтрексоне остаются неоднозначными. В некоторых клинических исследованиях сообщалось об отсутствии существенных различий между налтрексоном и плацебо или о его скромной эффективности [12].

Существуют данные, которые демонстрируют снижение эффективности налтрексона после 12 недель терапии, что связывают с развитием побочных эффектов и снижением комплаенса пациентов, а также с вероятным разрушением налтрексона при энтеральном введении [3]. Вариант решения данной проблемы — использование пролонгированной формы препаратов и комбинированных ЛС. Так, вивитрол (пролонгированный налтрексон) вводится внутримышечно 1 раз в 4 недели. Такой подход приводит к отсутствию ежедневных пиков концентрации и снижению метаболитов, что потенциально улучшает эффективность и переносимость препарата и минимизирует гепатотоксичность. Шестимесячное многоцентровое исследование инъекционного налтрексона в дозе 380 мг у 624 пациентов с алкогольной зависимостью выявило значительное сокращение количества дней потребления алкоголя по сравнению с плацебо [13]. Другим препаратом длительного действия является комбинированный препарат Налтрексон+триамцинолон, использующийся в виде подкожного имплантата (действие до 8-10 недель). 

Сенсибилизирующая терапия

Вторая тактика лечения алкоголизма – повышение чувствительности к приему алкоголя (усиление токсического эффекта алкоголя). Этот метод получил название сенсибилизирующей терапии. Препараты создают физическую непереносимость алкоголя, благодаря нарушению его метаболизма, из-за чего в крови появляются токсичные продукты неполного распада этанола.

Классический препарат данной группы — дисульфирам (тетурам, абстинил, антабус) — уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1. В основе фармакологической активности дисульфирама лежит необратимое подавление активности ацетальдегиддегидрогеназы (АлДГ), катализирующей превращение ацетальдегида в ацетат. Смысл использования дисульфирама в том, чтобы закрепить ассоциацию между употреблением алкоголя и состоянием дисульфирам-алкогольной интоксикации («похмельный синдром») [2]. В отсутствии контроля за приемом препарата дисульфирам не отличается значимо по клинической эффективности от плацебо, что, возможно, обусловлено низким комплаенсом пациентов. Если же пациент мотивирован, имеет прочные семейные связи и поддержку, то применение дисульфирама достаточно эффективно [10, 14-17].

В целом, было показано, что дисульфирам оказывает некоторое влияние на краткосрочную абстиненцию и количество дней до рецидива, а также на количество дней употребления алкоголя по сравнению с плацебо, отсутствием лечения или другими видами терапии у пациентов с алкогольной зависимостью [18]. При этом взаимодействие дисульфирама и этанола достаточно опасно, поэтому дисульфирам рекомендуется назначать только для поддержания воздержания, а не для уменьшения потребления алкоголя.

Вариантом повышения комплаенса пациента является использование прологнированных (Тетлонг-250 и др.) и имплантационных форм. При этом следует отметить, что в клинических рекомендациях дисульфирам-содержащие имплантаты не рекомендованы из-за невозможности поддерживать адекватную постоянную дозировку дисульфирама в организме [19]. Альтернативой дисульфирама является цианамид («Колме»), который более селективно блокирует активность АлДГ и не ингибирует β-дофамингидроксилазу, в отличие от дисульфирама. Уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств 2. По данным сравнительных исследований, цианамид имеет более благоприятный профиль безопасности по сравнению с дисульфирамом [20]. Сенсибилизирующее действие цианамида на алкоголь проявляется раньше (примерно через 45-60 мин) и длится короче (около 12 ч), чем у дисульфирама. Также в отличие от дисульфирама цианамид не обладает гипотензивным эффектом.

Антидепрессанты

Рекомендованы пациентам с алкогольной зависимостью при наличии расстройств депрессивного спектра с целью стабилизации эмоционального состояния — уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств 2. Препаратами выбора являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Их назначение обусловлено двумя основными факторами. Во-первых, недостаточность нейромедиаторной системы и, в частности, дефицит базального уровня серотонина, являются предикторами развития алкоголизма. Во-вторых, у пациентов, страдающих синдромом зависимости, развиваются вторичные депрессивные состояния вследствие нейрохимических нарушений, вызванных хронической алкогольной интоксикацией. Кроме того, возможно, антидепрессанты из группы СИОЗС (миансерин, флувоксамин, флуоксетин) обладают свойством непосредственно подавлять патологическое влечение к алкоголю [21].

Применение антидепрессантов трициклической структуры и ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) осложнено в связи со множественными побочными эффектами и нежелательными интеракциями (потенцирование алкоголя, холинолитический делирий, судорожный синдром, кардиотоксичность, тираминовые осложнения на красное вино и пиво) [2]. При этом стоит отметить, что авторы мета-анализа 2018 года, проведенного Cochrane, заключили, что антидепрессанты, хотя и могут быть полезны у людей с сопутствующей депрессией и алкогольной зависимостью, не обладают высокой клинической значимостью [22].

Антиконвульсанты

Противосудорожные рекомендуются пациентам при наличии выраженных аффективных нарушений с целью стабилизации эмоционального состояния (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств 3). В частности, рекомендованы карбамазепин (финлепсин) — в комплексной поддерживающей терапии лиц с алкогольной зависимостью в период ремиссии, препараты вальпроевой кислоты, топиромат [23]. Среди антиконвульсантов лучше всего изучено применение топирамата. Исследования применения топирамата в дозе 300 мг/день говорят о снижении количества дней, в которые пациент выпивает [24]. Топирамат уменьшал тягу к алкоголю и употребление алкоголя у 150 участников в течение 12 недель, а также уменьшал количество дней употребления алкоголя, количество выпивки в день у 85 участников в 14-недельном исследовании. Метаанализ показал, что топирамат значительно увеличивает количество дней воздержания и снижает количество дней, когда человек пьет, по сравнению с плацебо [12]. Правда, у топирамата сравнительно много побочных действий, из-за которых он не может использоваться в качестве препарата первой линии.

Еще один препарат из данной группы – габапентин. Он показал свою эффективность в снижении процента дней, когда пациент употребляет алкоголь, количества выпивки в день, а время воздержания от употребления алкоголя [25, 26]. Однако существенным минусом габапентина является сравнительно высокий риск зависимости и синдром отмены. При этом следует заметить, что неопровержимых доказательств эффективности использования антиконвульсантов в терапии алкоголизма пока нет [27]. Все исследования неоднозначны, поэтому решение о назначении антиконвульсантов принимается индивидуально по принципу «риск-польза». 

Антипсихотические препараты

Нейролептики (лепонекс, трифлуперазин, флюанксол, сульпирид, рисперидон и др.) рекомендуется назначать пациентам при наличии психомоторного возбуждения, агрессивного, суицидального или психопатоподобного поведения, сверхценных образований в структуре синдрома патологического влечения к алкоголю (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств 3).  На начальном этапе ремиссии алкогольной зависимости нейролептики эффективно купируют тревогу, бессонницу, дисфорию, нивелирует алкогольную мотивацию и поведенческие нарушения, при комплексной терапии способствуют формированию более качественной и продолжительной ремиссии [28-30]. Назначают антипсихотические препараты с менее выраженными экстрапирамидными побочными эффектами, в невысоких дозах и часто короткими (в среднем 2-3 недели) курсами, потому что длительное применение приводит к возникновению вялости и субдепрессии. При этом, в клинических рекомендациях отмечают, что использование антипсихотических препаратов проводится только по строгим показаниям, так как они не являются базовыми средствами терапии.

Препараты, не указанные в клинических рекомендациях

Баклофен – агонист ГАМКв-рецепторов, облегчает отвыкание от алкоголя и уменьшает вероятность возобновления его употребления в период ремиссии. В некоторых статьях была продемонстрирована его потенциальная эффективность, когда в других, наоборот, было показано отсутствие различий с плацебо [31-33]. В настоящий момент использование баклофена в качестве терапии первой линии сомнительно.

Налмефен – относительно новый препарат в России (зарегистрирован в 2015 г), схожий по своему принципу с налтрексоном. К его особенностям относится возможность однократного приема в дни, характеризующиеся высоким риском употребления алкоголя после периода воздержания, в расчете на уменьшение дозы спиртных напитков под действием препарата и предотвращение массивного алкогольного эксцесса. Существуют некоторые исследования, демонстрирующие более высокую эффективность налмефена по сравнению с налтрексоном [34], однако в клинические рекомендации налмефен не включен. Налмефен снижает общее потребление алкоголя и количество дней употребления большого количества спиртосодержащих напитков, поэтому он может быть рекомендован преимущественно пациентам, которые не хотят полностью воздерживаться от потребления алкоголя.

Акампросат не зарегистрирован в России, хотя достаточно давно зарегистрирован в Европе и одобрен FDA для лечения алкогольной зависимости. Является антагонистом NMDA-рецепторов и, возможно, парциальным агонистом ГАМКа-рецепторов. Большая часть препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, поэтому, в отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Большинство мета-анализов подтверждают хорошую эффективность акампросата при лечении алкоголизма — он снижает риск потребления алкоголя и рецидивов, а также увеличивает количество дней воздержания [6, 10, 35, 36]. В настоящий момент ведутся разработки и клинические исследования новых лекарственных средств для лечения алкоголизма, о некоторых из которых можно прочитать в этом обзоре [12].

Литература:

1. Anton R.F., et al. Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence: the COMBINE study: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(17):2003-17.
2. Сквира И.М. Противорецидивная фармакотерапия алкогольной зависимости (обзор литературы) Проблемы здоровья и экологии. 2014;(2):7-11.
3. Del Re A.C., et al. The declining efficacy of naltrexone pharmacotherapy for alcohol use disorders over time: a multivariate meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res. 2013;37(6):1064-8.
4. Shen W.W. Anticraving therapy for alcohol use disorder: A clinical review. Neuropsychopharmacology Reports. 2018;38:105–116.
5. Rösner S., et al. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Systematic Review. 
6. Donoghue K., et al. The efficacy of acamprosate and naltrexone in the treatment of alcohol dependence, Europe versus the rest of the world: a meta-analysis. Addiction. 2015;110(6):920-30.
7. Rösner S., et al. Acamprosate supports abstinence, naltrexone prevents excessive drinking: evidence from a meta-analysis with unreported outcomes. J Psychopharmacol. 2008;22(1):11-23. 
8. Soyka M. Review: In alcohol use disorders, acamprosate is more effective for inducing abstinence while naltrexone is more effective for reducing heavy drinking and craving. Evid Based Ment Health. 2013;16(3):71.
9. Ahmed R., et al. Adding Psychotherapy to the Naltrexone Treatment of Alcohol Use Disorder: Meta-analytic Review. Cureus. 2018;10(8):e3107.
10. Petrov I., et al. Metaanalyse af farmakologisk alkoholmisbrugsbehandling med acamprosat, naltrexon og disulfiram [Meta-analysis of pharmacological therapy with acamprosate, naltrexone, and disulfiram--a systematic review]. Ugeskr Laeger. 2011;173(48):3103-9. 
11. Maisel N.C., et al. Meta-analysis of naltrexone and acamprosate for treating alcohol use disorders: when are these medications most helpful? Addiction. 2013;108(2):275-93. 
12. Burnette E.M., et al. Novel Agents for the Pharmacological Treatment of Alcohol Use Disorder. Drugs. 2022;82(3):251-274. 
13. Garbutt J.C., et al. Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;293(13):1617-25. 
14. Крупицкий Е.М. и соавт. Двойное слепое рандомизированное сравнительное плацебо-контролируемое исследование эффективности и переносимости дисульфирама и цианамида в терапии синдрома зависимости от алкоголя. Наркология. 2020;19(8):41-55.
15. Skinner M.D. et al. Disulfiram efficacy in the treatment of alcohol dependence: a meta-analysis. PLoS One. 2014;9(2):e87366 
16. Brewer C. et al. Supervised Disulfiram's Superior Effectiveness in Alcoholism Treatment: Ethical, Methodological, and Psychological Aspects. Alcohol Alcohol. 2017;52(2):213-219.
17. Yoshimura A., et al. Efficacy of disulfiram for the treatment of alcohol dependence assessed with a multicenter randomized controlled trial. Alcohol Clin Exp Res. 2014;38(2):572-8.
18. Jørgensen C.H., et al. The efficacy of disulfiram for the treatment of alcohol use disorder. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35(10):1749-58.
19. Johnsen J. et al. Disulfiramimplantasjon. Manglende farmakologisk og klinisk effekt [Disulfiram implants. Lack of pharmacological and clinical effects]. Tidsskr Nor Laegeforen. 1990;110(10):1229-30.
20. Винникова М.А. и соавт. Терапевтическая эффективность и безопасность цианамида в сравнении с дисульфирамом при лечении больных с зависимостью от алкоголя: сравнительное открытое рандомизированное мультицентровое клиническое исследование. Вопросы наркологии. 2013;1:46-64.
21. Нашкенова А.М. и соавт. Актуальные вопросы активной противоалкогольной фармакотерапии. Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2015;(2):196-201 
22. Agabio R., et al. Antidepressants for the treatment of people with co-occurring depression and alcohol dependence. Cochrane Systematic Review
23. Hammond C.J., Anticonvulsants for the Treatment of Alcohol Withdrawal Syndrome and Alcohol Use Disorders. CNS Drugs. 2015;29(4):293–311.
24. Максимов В.И. Мировой опыт применения топирамата (обзор литературы). Межд невр журнал. 2011;2:81-85.
25. Kranzler H.R. A meta-analysis of the efficacy of gabapentin for treating alcohol use disorder. Addiction. 2019;114(9):1547-1555.
26. Anton R.F., et al. Efficacy of Gabapentin for the Treatment of Alcohol Use Disorder in Patients With Alcohol Withdrawal Symptoms: a Randomized Clinical Trial. Cochrane Systematic Review.
27. Pani P.P., et al. Anticonvulsants for alcohol dependence. Cochrane Systematic Review.
28. Ray A., A human laboratory study of the effects of quetiapine on subjective intoxication and alcohol craving. Psychopharmacology (Berl). 2011;217(3):341-51.
29. Brunette M.F., et al. An open-label pilot study of quetiapine plus mirtazapine for heavy drinkers with alcohol use disorder. Alcohol. 2016;53:45-50.
30. He S., et al. The Relationship between Alcohol Craving and Insomnia Symptoms in Alcohol-Dependent Individuals. Alcohol and Alcoholism. 2019;54(3):287–294.
31. Ахрамейко А. В. Современные аспекты лечения алкоголизма. Молодой ученый. 2015;99(19):255-259.
32. Minozzi S., et al. Baclofen for alcohol use disorder. Cochrane Systematic Review.
33. Palpacuer C., et al. Pharmacologically controlled drinking in the treatment of alcohol dependence or alcohol use disorders: a systematic review with direct and network meta-analyses on nalmefene, naltrexone, acamprosate, baclofen and topiramate. Addiction. 2018;113(2):220-237.
34. Soyka M., et al. Comparing Nalmefene and Naltrexone in Alcohol Dependence: Are there any Differences? Results from an Indirect Meta-Analysis. Pharmacopsychiatry. 2016;49(2):66-75.
35. Rösner S., et al. Acamprosate for alcohol dependent patients. Cochrane Systematic Review.

Witkiewitz K., et al. Acamprosate for treatment of alcohol dependence: mechanisms, efficacy, and clinical utility. Ther Clin Risk Manag. 2012;8:45-53.