Вориконазол Канон таблетки 200 мг 14 шт: инструкция по применению

Общая характеристика Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUCt). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCt в среднем в 25 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг. При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрации в плазме крови приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не насыщающих) дозах то происходит кумуляция вориконазола а равновесные концентрации достигаются к шестому дню у большинства пациентов. Всасывание и распределение Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной нищей Сmах и AUCt снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 46 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости. Метаболизм Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19 CYP2C9 CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19 проявляющий выраженный генетический полиморфизм в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид доля которого составляет 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола. Выведение Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы препарата соответственно. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения. Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола. Фармакокинетика особых групп пациентов Пол: при многократном приеме препарата внутрь Сmax и AUCt у здоровых молодых женщин были па 83% и 113% соответственно выше чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCt у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны. Возраст: при многократном приеме вориконазола внутрь в виде таблеток Сmах и AUCt у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCt у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет. Дети: предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола рекомендованную для приема у детей. Нарушение функции почек: при однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентам с нормальной функцией почек и пациентам с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК <20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания"). Нарушение функции печени: после однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUCt вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы. При многократном приеме препарата внутрь AUCt вориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью тяжести цирроза печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки и у пациентов с нормальной функцией печени получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации но дозированию препарата см. в разделе "Способ применения и дозы".