Лекарственное взаимодействие: c какими препаратами несовместим грейпфрут
Лекарства взаимодействуют не только друг с другом. Один из продуктов питания, дающий потенциально опасные сочетания с большим количеством ЛП — грейпфрут и его сок. Такое свойство грейпфрута нельзя недооценивать, поскольку в некоторых случаях реакции могут развиться вплоть до фатальных! Знание того, как и с какими лекарствами взаимодействует грейпфрут критически важно для фармацевтов и провизоров.
Принцип взаимодействия
Грейпфрутовый сок является мощным ингибитором одного из самых важных ферментов системы цитохрома Р450 — CYP3A4, участвующего в жизненном цикле до 60% лекарств [1]. Ответственны за это содержащиеся в грейпфруте фуранокумарины и в меньшей степени флавоноиды (нарингин, бергамоттин и другие). Таким же свойством обладают и другие цитрусовые: помело, горькие сорта апельсинов, лайм — то есть те, которые родственно связаны с грейпфрутом и также содержат фуранокумарины [2].
Сладкие апельсины, мандарины, лимон такого действия не имеют. Инактивирующий удар грейпфрута приходится на CYP3A4, работающий в кишечнике. Однако употребление грейпфрута или его сока в больших количествах может приводить к снижению концентрации CYP3A4 и в печени. Фуранокумарины грейпфрутового сока блокируют фермент необратимо, поэтому клеткам кишечника нужно время для его воспроизведения. После стакана грейпфрутового сока или одного съеденного плода необходимо 72 часа, чтобы активность фермента вернулась к исходной. За 24 часа ферментная активность CYP3A4 восстанавливается на 50%. Поэтому Иинтервал даже в несколько часов между приемом лекарства и соком грейпфрута не будет иметь смысла.
Влияние грейпфрутового сока на CYP3A4 хорошо изучено. Кроме CYP3A4 грейпфрут способен подавлять CYP1A2. Этим объясняется усиление действия кофеина. Имеются данные о его влиянии на изоферменты системы цитохрома.
Ослабляет и усиливает действие
Воздействовать на метаболизм лекарств грейпфрут может двояко:
- Если лекарственное вещество метаболизируется ферментом до неактивных соединений (это большинство лекарств), то совместный прием с грейпфрутом будет способствовать повышению концентрации активного вещества в крови. Следовательно, это приведет к появлению или усилению его побочных эффектов и даже токсическому воздействию на организм — тяжелым нежелательным лекарственным реакциям (НЛР). Например, грейпфрутовый сок способен повысить концентрацию симвастатина в 9 раз! А это чревато усилением таких распространенных серьезных побочных эффектов статинов как миопатии, которые могут проявиться от легкой миалгии до фатального рабдомиолиза, при котором происходит разрушение мышечной ткани с развитием острой почечной недостаточности [3]. Напомним, что при обычном режиме приема статинов на долю фатального рабдомиолиза приходится 1,5 смерти на 10 млн врачебных предписаний.
- Если лекарственное вещество под воздействием CYP3A4 цитохромов превращается в активный метаболит, то ингибирование фермента приведет к снижению эффективности лекарства. Примерами может служить сочетание грейпфрутового сока с клопидогрелом и лозартаном. К такому же результату приведет одновременный прием с циклофосфамидом.
- Дополнительные механизмы действия грейпфрутового сока связаны с влиянием на работу белков-транспортеров: снижает активность P-гликопротеина (P-gp) и полипептидов-переносчиков органических анионов (ОАТР-А, ОАТР-В), при этом повышает активность ОАТР-С. Все эти белки транспортеры препятствуют попаданию и способствуют выведению ксенобиотиков и лекарственных веществ из крови. Эти дополнительные механизмы могут сочетаться между собой и с воздействием на CYP3A4 и в итоге давать различные эффекты: биодоступность ЛС увеличивается или снижается.
С одним из дополнительных механизмов связана потеря эффективности противоаллергического фексофенадина при приеме с грейпфрутовым соком, хотя он и не является субстратом для фермента CYP3A4. Если фармакокинетика ЛС только с дополнительными механизмами воздействия грейпфрута, то перерыва в 4 часа между приемом фрукта и ЛС будет достаточно для того, чтобы взаимодействия не произошло.
Высокий риск взаимодействия
Более 85 ЛП в сочетании с грейпфрутом могут вызвать серьезные нежелательные реакции. А 43 препарата потенциально могут привести к фатальным последствиям [4]. При этом, будет ли влиять грейпфрутовый сок на фармакокинетику лекарства зависит не от групповой принадлежности, а от того, является ли лекарственное вещество субстратом для фермента CYP3A4 или белков-транспортеров. Грейпфрутовый сок влияет только на пероральные формы лекарств, всасывающиеся в тонком кишечнике.
Клинически значимые сочетания с высоким и очень высоким риском взаимодействия с грейпфрутовым соком проявляются у:
Статинов: ловастатина, аторвастатина, симвастатина вплоть до фатального рабдомиолиза. В то же время, грейпфрутовый сок не оказывает действие на правастатин, розувастатин, флувастатин.
Противоопухолевых препаратов, таких как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, эверолимус, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, сунитиниб, вандетаниб, венурафениб – проявляется миелотоксичность (поражение клеток костного мозга, участвующих в гемопоэзе) и повышается риск опасных для жизни нарушений ритма по типу «пируэт». Совместно с эверолимусом существует риск миелотоксичности, с эрлотинибом – миелотоксичности и нефротоксичности.
В комбинации с
Эритромицином — «пируэт», усиление тошноты, рвоты, диареи;
Амиодароном — удлиннение интервала QT, желудочковые аритмии, в том числе по типу «пируэт»;
Апиксабаном — желудочно-кишечное кровотечение;
Эрготамином — гангрена, инсульт;
Тикагрелором — желудочно-кишечное, почечное кровотечение;
Верапамилом — выраженное снижение АД, атриовентрикулярная блокада;
Декстрометорфаном — галлюцинации, сонливость;
Домперидоном — «пируэт»;
Циклоспорином, такролимусом — нефротоксичность, острая почечная дисфункция;
Клопидогрелом — потеря эффективности.
Средний риск взаимодействия
Блокаторы кальциевых каналов: нифедипин, фелодипин, никардипин — усиление гипотензивного эффекта, периферические отеки.
Средства для лечения эректильной дисфункции: силденафил, тадалафил — спровоцированное грейпфрутовым соком повышение концентрации может привести к гипотонии и сердечному приступу;
Антидиабетические: репаглинид, саксаглиптин — гипокликемия;
Антигельминтные: албендазол, празиквантел — головокружение, головная боль, сонливость;
Пропафенон — брадикардия, нарушения сердечной проводимости, «пируэт»;
Ривароксабан — желудочно-кишечное кровотечение;
Сибутрамин — артериальная гипертензия;
Эстрадиол, этинилэстрадиол, включая оральные контрацептивы с эстрогенсодержащим компонентом — риск рака молочной железы, тромбозы;
Солифенацин — "пируэт";
Силодозин, тамсулозин — постуральная артериальная гипотензия, головокружение;
У циклофосфамида и лозартана снижается эффективность.
Это далеко не все лекарства, на фармакокинетику которых оказывает влияние грейпфрутовый сок. Таблицу взаимодействия препаратов с грейпфрутовым соком можно посмотреть здесь. Источник — канадская публикация 2012 года).
Список ЛП со временем обновляется и пополняется в связи с новыми исследованиями и созданием новых препаратов. Не во всех инструкциях производители отмечают влияние одновременного употребления грейпфрутового сока с препаратом. Но об этом надо знать и обязательно предупреждать покупателей. Грейпфрутовый сок —наиболее изученный в плане взаимодействия с лекарствами, но не единственный. На биотрансформацию лекарств влияют яблочный, клюквенный, виноградный, ананасовый, апельсиновый, гранатовый и мандариновый соки. Лучше рекомендовать запивать любые лекарства кипяченой водой, а на время курсового лечения от грейпфрута сока лучше отказаться совсем.
Отвечаем на вопросы в прямых эфирах Вконтакте: https://vk.com/pharmznanie
Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:
Telegram: https://tglink.ru/pharmorden
ВКонтакте: https://vk.me/join/AJQ1d_D2XxaDy9IdzL0e6EqH
Чтобы оставить комментарий к статье, вам нужно зарегистрироваться или войти.
Image on Freepik
