Мишени и препараты для терапии новой коронавирусной инфекции

Чем вообще лечат коронавирус? — такой вопрос часто слышат сотрудники аптек от встревоженных покупателей. Рассказываем о текущем положении.

Новости о лекарственных препаратах, которые могут потенциально бороться с новой коронавирусной инфекцией, появляются постоянно. Каждый из разрабатываемых препаратов действует на какой-то определенный этап жизненного цикла вируса, либо на какое-то звено (или звенья) противовирусного иммунного ответа. В этой статье мы рассмотрим препараты, нацеленные на разные этапы развития вируса внутри и вне клетки. Давайте сначала разберем, как происходит развитие инфекции на клеточном уровне.

Напомним, что вирус — внеклеточная форма жизни, как это формулируют одни ученые, либо же — промежуточная форма между живым и неживым, как говорят другие. Представляя собой нуклеиновую кислоту (в случае SARS-2 — это РНК), связанную с белками, и окруженную липидной мембраной, вирус может размножаться только внутри живой клетки.

Первая стадия жизненного цикла вируса — это прикрепление к клетке. На поверхности коронавируса есть белки S (spike, шип), которые способны распознавать и связываться с определенными белками на поверхности эпителиальных клеток — АПФ-2 (ангиотензин-преобразующий фермент-2) (Рис. 1, а). Часто используемое сравнение — ключ и замок — как нельзя лучше отражает суть связывания вирусного белка S c АПФ-2. Кроме белка АПФ-2 в процессе прикрепления вируса к клетке участвует еще белок TMPRSS2. После прикрепления вирус попадает в клетку.

Собственно, проникновение вируса может осуществляться двумя путями. В первом случае сливается вирусная и клеточная мембраны (Рис. 1, б), после чего генетический материал вируса оказывается внутри клетки [1]. Во втором случае — вирусная частица целиком окружается мембраной клетки (Рис. 1, в) в результате вирус оказывается заключенным в пузырек — эндосому (сам процесс называется — эндоцитоз) (Рис. 1, г) [2]. Содержимое эндосомы закисляется, мембрана вируса сливается с мембраной пузырька, и в результате вражеская РНК все-таки оказывается в цитоплазме (Рис. 1, д). После этого по матрице вирусной РНК начинается синтез длинного единого вирусного полипептида. Затем вирусный фермент протеиназа «нарезает» его на несколько частей (Рис. 1, ж). В результате такой «нарезки» образуются необходимые для размножения части вируса, в том числе вирусные полимеразы, которые синтезируют новые РНК (рис. 1, з). Эти полимеразы отличаются от клеточных, поскольку умеют осуществлять процесс, который в норме в клетках отсутствует — это синтез РНК по матрице РНК. Параллельно в цитоплазме на наших родных рибосомах идёт синтез структурных вирусных белков. После этого происходит сборка новеньких вирусных частиц: РНК соединяется с белками и окружается липидной мембраной, затем новые вирионы выходят из клетки путём экзоцитоза и заражают соседние клетки.

Теперь давайте рассмотрим, на какие этапы жизненного цикла вируса направлены лекарственные препараты, находящиеся на различных этапах клинических исследований для лечения COVID-19.

Препараты для лечения новой коронавирусной инфекции

1. Блокировка прикрепления вируса

Для блокирования самого первого этапа (прикрепления вируса к клетке) можно использовать несколько подходов. Первый — плазма крови переболевших «ковидом» людей, содержащая нейтрализующие антитела [3]. Этот подход, называемый пассивной иммунизацией, зарекомендовал себя в борьбе с лихорадкой Эбола в Демократической Республике Конго, снизив смертность на 30 %, а также в терапии ближневосточного вируса MERS. В РФ уже берут плазму крови у людей, поправившихся от коронавирусной инфекции. Плазму переливают тяжелым пациентам c COVID-19 с большой осторожностью, поскольку официальные протоколы только разрабатываются. О трех положительных результатах терапии сообщила заместитель мэра столицы — Анастасия Ракова.

FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) опубликовало официальные документы, регламентирующие проведение данной процедуры [4].В сотрудничестве с FDA Красный крест объявил о сборе крови переболевших для пассивной иммунизации [5]. Помимо донорской крови антитела можно нарабатывать в виде лекарственного препарата, чем активно занимаются сейчас несколько крупных компаний по всему миру [6].

Помимо использования антител существует и другой подход: наработать рекомбинантный АПФ-2 (rhACE2), который заблокирует шипы на поверхности вируса и не даст ему связаться с клеточным АПФ-2. О начале клинических исследований такого препарата заявляли в Китае в феврале, однако результаты пока так и не опубликованы [7].

И, наконец, заблокировать проникновение вируса можно ингибиторами второго белка, который помимо АПФ-2 участвует в прикреплении SARS-CoV-2 к клеткам — TMPRSS2. Для испытания его ингибитора, мезилата камостата, сейчас набирают 180 пациентов в Орхусском университете в Дании [8].

2. Блокирование эндоцитоза

Среди препаратов, которые способны заблокировать процесс эндоцитоза, есть ингибитор янус-киназы, барицитиниб (ОЛУМИАНТ™), использующийся для лечения ревматоидного артрита, клиническое исследование которого проходят в Италии [9]. Однако применение барицитиниба для лечения COVID-19 вызывает споры, поскольку блокирование янус-киназы может ослаблять интерферон-опосредованный иммунный ответ и, соответственно, приводить к обратному эффекту [10].

Следующий класс препаратов, направленный, по-видимому, на блокирование эндоцитоза, вызвал уже немало споров в научном сообществе. Это антималярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин). Китайские ученые опубликовали результаты клинических исследований, показывающие эффективность и безопасность хлорохин фосфата [11]. Однако некоторые специалисты настроены весьма скептически к данным препаратам. Так, например, в публикации итальянских авторов указывается, что хорошая эффективность хлорохина против SARS-CoV-2 была показана только in vitro, а вот при его испытаниях на людях против вируса Чикунгунья никакого эффекта на острой стадии заболевания препарат не давал, а хронические осложнения были от него только тяжелее по сравнению с контрольной группой [12]. В Бразилии прервали испытания хлорохина в лечении тяжелых пациентов с новой коронавирусной инфекцией, поскольку выявлено значительное аритмогенное действие препарата при длительном приеме. Как и в случае с барицитинибом есть опасения, что антималярийные препараты будут тормозить развитие противовирусного иммунного ответа. В любом случае, на настоящий момент запущено 23 клинических испытания этих препаратов по всему миру [13], и время покажет, оправдаются ли возлагаемые на них надежды.

3. Блокирование вирусной протеиназы

Препараты, способные повлиять на вирусную протеиназу, также у всех на слуху, это лопинавир/ритонавир (Калетра™). Проведенные в Китае клинические Калетры со 199 пациентами не показали его эффективности [14]. Однако при применении Калетры с рибавирином, наблюдался достоверный положительный эффект [15]. В Корее сейчас проводят испытания и сравнивают действие лопинавира/ритонавира с гидроксихлорохином [16]. Таким образом, рано говорить о том, есть ли будущее у Калетры для борьбы с новым коронавирусом, но неудавшиеся клинические исследования, конечно, не добавляют оптимизма.

4. Блокирование вирусной полимеразы

Для ингибирования вирусной полимеразы используются аналоги нуклеотидов — препараты, имитирующие «строительные блоки» нуклеиновых кислот, которые связываясь с полимеразой, приводят к обрыву строящейся цепи РНК. Первый из таких препаратов — рибавирин. О нем, к сожалению, нет пока достоверной информации кроме его доказанной эффективности in vitro [17]. Но надо сказать, что среди нуклеотидных аналогов ставку многие делают не на рибавирин, а на другие агенты — ремдесивир и фавипиравир. Ремдесивир показал свою эффективность против SARS-1 и MERS, есть случаи, когда он помогал и с новым SARS-2, но пока о результатах говорить опять же преждевременно. Сейчас он «участвует» в 11 разных клинических исследованиях [18]. Фавипиравир — это японский препарат от гриппа, информации о нем также немного, только рассуждения о его механизмах действия, поэтому опять же необходимо дожидаться результатов исследований [19].

В заключении стоит отметить, что ВОЗ запустила международный проект «Solidarity». Он подразумевает проведение скоординированных клинических исследований препаратов по всему миру [20].

Вот перечень препаратов, которые участвуют в этих испытаниях: ремдесивир, лопинавир/ритонавир с и без интерферона бета-1а, хлорохин/гидроксихлорохин. Исходя из этого списка становится понятно, какие препараты ВОЗ считает самыми перспективными для лечения новой коронавирусной инфекции.

Все материалы о COVID-19, полезные фармацевтическим работникам, мы собираем в специальном разделе сайта.

Самое важное по теме: гигиена рук, дезинфекция в аптеке, правила использования масок, мифы и факты о коронавирусе, фармконсултирование по жаропонижающим и гипотензивным во время пандемии. 

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

• Telegram: https://tglink.ru/pharmorden
• ВКонтакте: https://vk.me/join/AJQ1d_D2XxaDy9IdzL0e6EqH

Заинтересовала статья? Узнать еще больше Вы можете в разделе Коронавирус

 

Список литературы: 

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15170625/
2. SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway
3. The convalescent sera option for containing COVID-19
4. Recommendations for Investigational COVID-19 Convalescent Plasma
5. Plasma Donations from Recovered COVID-19 Patients
6. Fast-moving Regeneron eyes summer clinical trial for COVID-19 antibody cocktail therapy
7. Recombinant Human Angiotensin-converting Enzyme 2 (rhACE2) as a Treatment for Patients With COVID-19 - Full Text View
8. The Impact of Camostat Mesilate on COVID-19 Infection - Full Text View
9. Baricitinib in Symptomatic Patients Infected by COVID-19: an Open-label, Pilot Study. - Full Text View
10. Baricitinib for COVID-19: a suitable treatment?
11. Breakthrough: Chloroquine Phosphate Has Shown Apparent Efficacy in Treatment of COVID-19 Associated Pneumonia in Clinical Studies
12. Could Chloroquine /Hydroxychloroquine Be Harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment?
13. 23 Studies found for chloroquine
14. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19
15. Role of Lopinavir/Ritonavir in the Treatment of SARS: Initial Virological and Clinical Findings
16. Comparison of Lopinavir/Ritonavir or Hydroxychloroquine in Patients With Mild Coronavirus Disease (COVID-19) - Full Text View
17. Novel Coronavirus Treatment With Ribavirin: Groundwork for an Evaluation Concerning COVID-19
18. 11 Studies found for remdesivir 
19. 7 Studies found for favipiravir 
20. “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments