Терапия тревожных расстройств с помощью транквилизаторов зародилась в самом начале двадцатого века. С тех пор поиск эффективной терапии приводил то к одной крайности, то к другой. Препараты первого поколения помогали «успокоить» пациента, но несли опасность –– риск тотального угнетения ЦНС. Более новые средства имеют избирательное действие и призваны смягчить или устранить побочные эффекты. Современные исследования дают шанс научиться генетическому редактированию. Возможно, мы сможем достигать длительного эффекта терапии без побочных эффектов и зависимостей. Если вы будете понимать эти особенности, то легко сможете ответить покупателю на вопросы о «страшных побочках» и объяснить, почему не стоит бояться назначения современных лекарств. Узнать больше об анксиолитиках и их действии поможет наша статья.
Содержание
- История создания и развития анксиолитиков
- Эра барбитуратов
- Бензодиазепиновая революция
- Разновидности анксиолитиков
- Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
- Агонисты мелатониновых рецепторов
- Неспецифические ГАМК-ергические средства
- Антагонисты H1-рецепторов
- Агонисты 5-HT рецепторов
- Побочные эффекты анксиолитиков и связанные с ними риски
- Новейшие разработки в области анксиолитиков
- Селективные модуляторы ГАМК-рецепторов (GABAkines): α2/α3-селективность
- Нейропластичные препараты и глутаматная модуляция
- Генетическая терапия и эпигенетическое редактирование
История создания и развития анксиолитиков
Анксиолитики — группа лекарственных препаратов, действие которых позволяет снизить тревогу у пациента. История фармакологического контроля тревоги похожа на летопись научных триумфов и разочарований. Подходы врачей к назначению препаратов менялись по мере того, как накапливались данные о долгосрочной безопасности препаратов. Рассмотрим основные этапы в развитии противотревожных препаратов.
История развития анксиолитиков (автор изображения: Кирилл Николайчук)
Эра барбитуратов.
До начала 20-го века пациентам с психическими расстройствами назначали бромиды и опиаты. Эти сильные препараты оказались очень токсичными, их побочные эффекты заставили ученых-химиков искать безопасную замену. Ими стали барбитураты, которые можно назвать тяжелой артиллерией фармакологии.
В первые годы 20-го века в клиническую практику стали вводить барбитал (в те годы он имел торговое наименование «Веронал»). Это производное барбитуровой кислоты синтезировали химики Эмиль Фишер и Йозеф фон Меринг. Барбитураты стали первыми истинными синтетическими седативными средствами [1]. Они использовались при многих состояний, от бессонницы до «нервозности». Мощное воздействие барбитуратов не было, к сожалению, избирательным. Вскоре был создан фенобарбитал, который уже в 1912 г. появился в продаже под торговым наименованием «Люминал».
Доза барбитуратов, необходимая для «успокоения», могла привести к остановке дыхания. Препараты вызывали сильнейшую зависимость и тяжелый синдром отмены. Случались летальные исходы. Стало очевидно, что медицина нуждается в более избирательных препаратах с меньшим числом побочных эффектов [1].
Бензодиазепиновая революция.
В 1955 г. химик Лео Штернбах синтезировал хлордиазепоксид (известен как «Либриум») –– первый бензодиазепиновый транквилизатор. Спустя пять лет препарат вышел на рынок, а вскоре появился и диазепам (продавался под названием «Валиум»). Эти события трансформировали психиатрию [2].
В отличие от барбитуратов, бензодиазепины усиливали действие эндогенной ГАМК, увеличивая частоту открытия ионных каналов, но не могли активировать рецептор самостоятельно в отсутствие нейромедиатора. Препараты не подавляли дыхательный центр так, как барбитураты. Эти особенности снизили риск негативных последствий передозировки бензодиазепинами.
Медицинское сообщество и пациенты встретили новые препараты с энтузиазмом. Однако к 1980-м годам накопились данные о высоком риске злоупотребления и когнитивных нарушениях, особенно у пожилых пациентов. Поэтому вместо бензодиазепинов препаратами первой линии стали антидепрессанты из группы СИОЗС. Новых способов медикаментозного лечения тревоги за последние 20 лет в мировой практике не появилось [4]. Хотя исследования продолжаются, о них мы расскажем чуть позже в этой статье.
Разновидности анксиолитиков
Посмотрим на разные виды анксиолитиков — как различаются механизмы их действия. В статье не рассматриваются антидепрессанты и антипсихотики с противотревожным действием.
Классификация лекарственных средств с противотревожным действием (автор: Кирилл Николайчук).
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Примеры препаратов:
- «Ночные» — диазепам, лоразепам, алпразолам, феназепам.
- «Дневные» — тофизопам, медазепам, гидазепам.
Бензодиазепины повышает частоту открытия хлорных каналов ГАМКА-рецепторов, что приводит к массивному входу ионов хлора внутрь нейрона и последующей гиперполяризации мембраны. Все это усиливает тормозные процессы. Разные препараты этой группы могут вызывать свой клинический эффект в зависимости от того, с каким типом α-субъединицы взаимодействуют:
- с α1-субъединицей (кора, таламус) - седативный и снотворный эффекты;
- с α2-субъединицей (лимбическая система) –– противотревожное действие.
- воздействие на α3- и α5-субъединицы повлечет миорелаксацию и амнестические эффекты соответственно [5-7].
Агонисты мелатониновых рецепторов
Пример: фабомотизол.
Препарат позволяет наладить режим сна и устранить снизить стресса. Активирует σ1-рецепторы, стимулирует мелатониновые MT1- и MT3-рецепторы, а также обратимо ингибирует МАО-А. В терапии тревоги ключевую роль играет восстановление нормальных биоритмов через MT1-рецепторы. Таким образом снижается уровень «биологического стресса» ЦНС. Стимуляция MT3-рецепторов обеспечивает антиоксидантную защиту нейронов. Модуляция σ1-рецепторов восстанавливает чувствительность ГАМК-А рецепторов к эндогенному медиатору, которая часто снижается на фоне хронического стресса. Таким образом, достигается физиологичное восстановление тормозных процессов [5-7].
Неспецифические ГАМК-ергические средства
Пример: этифоксин.
Препарат позволяет снизить тревогу благодаря двойному механизму стимуляции ГАМК-А рецептора:
- Напрямую взаимодействует с β-субъединицей хлорного канала (отличной от бензодиазепинового сайта), модулируя его открытие.
- Связывается с транслокаторным белком (TSPO) и стимулирует синтез эндогенных нейростероидов. Последние выступают собственными регуляторами нервной системы, аллостерически активируя ГАМК-рецепторы.
Такой подход позволяет избегать выраженной седации и привыкания [5-7].
Антагонисты H1-рецепторов
Пример: гидроксизин.
Блокируют постсинаптические H1-гистаминовые рецепторы в подкорковых структурах мозга. Гистамин помогает организму поддерживать бодрствование, а гидроксизин и сходные препараты не дают ему связываться с рецепторами. Клинически это проявляется успокоением, снижением уровня тревоги, а также вегетостабилизирующим и противозудным эффектами. Действие Гидроксизина является комплексным: H1-блокатор + умеренный М-холиноблокатор + сродство к σ1-рецепторам [5-8].
Агонисты 5-HT рецепторов
Пример: буспирон.
Препарат действует как частичный агонист серотониновых 5-HT1A рецепторов, причем его эффекты различны в зависимости от типа эмоционального расстройства:
- при страхе препарат блокирует пресинаптические ауторецепторы, вызывая их даун-регуляцию и увеличение выброса серотонина. Последний через синтез нейротрофического фактора BDNF активирует процессы адаптации в гиппокампе.
- при тревоге преобладает постсинаптическое действие препарата. Прямая активация рецепторов в ядрах шва и таламусе приводит к торможению нейрональной активности в системах генерации тревоги [5-8].
Побочные эффекты анксиолитиков и связанные с ними риски
Нежелательные реакции, с которыми сталкиваются пациенты при употреблении транквилизаторов, разнообразны: от легкой седации до жизнеугрожающих состояний. Побочные эффекты чаще всего зависят от дозировки. Большинство из негативных последствий связаны с классическими бензодиазепинами [5-8]. Посмотрим на самые распространенные «побочки».
Нарушения со стороны ЦНС и психической сферы. Такие побочные эффекты встречаются чаще прочих. Например, сонливость днем, головокружение, головная боль, снижение концентрации и замедление реакций. Возможные неврологические расстройства: мышечная слабость, нарушение координации движений, повышенный риск падений у пожилых, а также антероградная амнезия. Существует риск развития депрессии, потери возможности к адаптации, снижения либидо [5-8].
Парадоксальные реакции. В редких случаях вместо седации наблюдается возбуждение. У пациента развивается агрессия, усиливается тревога, инсомния. Возможны галлюцинации и нарастание тремора [5-8].
Синдром отмены и зависимость. Риск таких последствий связан с длительным приемом бензодиазепинов. Зависимость может быть психологической или физической. Признаки синдрома отмены: возобновление тревоги и бессонницы, порой в более тяжелой форме, чем до лечения. Сюда же относится появление тремора, тахикардии, повышенной потливости и расстройств пищеварения [5-8].
Соматические нарушения. Возможны проблемы с фокусировкой зрения и повышение внутриглазного давления. Среди опасных «побочек» –– угнетение дыхательного центра и риск развития обструктивного ночного апноэ-гипопноэ. Неприятные реакции ЖКТ: тошнота, диарея, снижение аппетита, в редких случаях — холестатическая желтуха [5-8].
Тератогенное действие. Применение транквилизаторов в период беременности, особенно в первом триместре, способно негативно повлиять на плод. Есть риск грубых пороков развития. Новорожденному ребенку, мать которого принимала такие препараты, грозят угнетение дыхания и гипотензия [5-8].
Новейшие разработки в области анксиолитиков
Из-за побочных эффектов классических бензодиазепинов современной фармакологической науке нужно искать новые решения. Сейчас внимание сосредоточено на трех революционных направлениях: селективной (избирательной) модуляции ГАМК, управлении нейропластичностью и генетической коррекции. Расскажем о них подробнее.
Селективные модуляторы ГАМК-рецепторов (GABAkines): α2/α3-селективность
Важно создать препарат, который успокаивает, но не усыпляет. Эта идея привела к разработке класса соединений «GABAkines» (подтип –– селективные позитивные аллостерические модуляторы). Так было синтезировано соединение TPA023. Доклинические испытания на животных показали мощный анксиолитический эффект без седации и нарушений координации. Однако во время клинических испытаний ученые выявили токсичность вещества и прекратили работать с ним [9]. Тем не менее, стало ясно, что наука на верном пути.
Еще одним знаковым соединением стала молекула L-838,417. Она сохраняла анксиолитическую активность, не вызывая толерантности при длительном приеме. Это, как показывал исследования, выгодно отличало новое соединение от классических. Так подтвердилась гипотеза, что именно активация α1-субъединицы запускает механизмы адаптации рецепторов, ведущие к привыканию [10].
На сегодняшний день одной из самых перспективных молекул является имидазодиазепин KRM-II-81. При испытаниях на животных он купировал тревогу в дозах, не вызывающих седации или моторных нарушений. Важно отметить, что KRM-II-81 эффективен даже при фармакорезистентных формах тревоги, где классические препараты бессильны. Отсутствие толерантности и низкий потенциал злоупотребления делают его кандидатом на роль анксиолитика нового поколения [11]. Исследования этого вещества продолжаются.
Нейропластичные препараты и глутаматная модуляция
ГАМК-ергические препараты действуют как «тормоз» для нервной системы, тогда как новое поколение анксиолитиков направлено на восстановление синаптических связей и нейропластичность. Современная наука рассматривает тревожные расстройства не просто как перевозбуждение. В качестве его причин видят также дефицит адаптивной пластичности в префронтальной коре и гиппокампе. То есть неспособность мозга перестраиваться и адаптироваться к стрессу [12].
В последние годы в науке используется термин «психопластогены». Это малые молекулы, способные вызывать быструю структурную и функциональную реорганизацию нейронных цепей, включая рост дендритных шипиков и синаптогенез. В 2024 году FDA присвоило статус «прорывной терапии» препарату MM-120 (фармацевтическая форма лизергида d-тартрата) для лечения генерализованного тревожного расстройства. Во время исследований препарат показал способность снижать тревогу на несколько месяцев даже после однократного приема [13].
Параллельно разрабатываются негаллюциногенные психопластогены, например, аналоги 2-Br-LSD и Tabernanthalog. Эти молекулы позволяют стимулировать нейропластичность через активацию сигнальных путей mTOR и TrkB, но лишены психоделических побочных эффектов [14]. В России LSD и производные этого вещества под страхом уголовной ответственности и сейчас в медицине не применяются.
Другим важным направлением является мимикрия действия нейротрофического фактора мозга (BDNF). Прямое введение BDNF невозможно из-за его плохой фармакокинетики. Однако малые молекулы, имитирующие его действие, показывают выдающиеся результаты. Флавоноид 7,8-дигидроксифлавон (7,8-DHF) выступает мощным селективным агонистом рецепторов TrkB (основного рецептора для BDNF). В доклинических моделях 7,8-DHF демонстрирует способность улучшать угасание страха — когнитивный процесс, нарушенный при ПТСР и фобиях. В отличие от бензодиазепинов, которые могут мешать психотерапии, блокируя обучение, агонисты TrkB усиливают способность мозга «разучиваться» бояться [15].
Глутаматная модуляция также остается в центре внимания. Кетамин, блокируя NMDA-рецепторы, вызывает быстрый выброс глутамата, который парадоксальным образом активирует AMPA-рецепторы и запускает каскад синаптогенеза. Несмотря на свою эффективность, кетамин требует контроля. В качестве альтернативы исследуются модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR). Позитивные аллостерические модуляторы mGluR2 (например, ADX71149) и mGluR8 демонстрируют анксиолитическую активность, снижая избыточный выброс глутамата в стрессовых условиях, действуя более физиологично [16]. В России кетамин относится к, оборот которых ограничен и подконтролен. Узкий круг препаратов на его основе отпускаются строго по рецепту и подлежат предметно-количественному учету.
Клинический прогресс наблюдается и с препаратом Fasedienol (PH94B) — назальным спреем с уникальным механизмом действия через вомероназальный орган. Несмотря на смешанные результаты в исследовании PALISADE-3, новый этап испытаний (PALISADE-4) активно набирает пациентов. Поиск решений для социального тревожного расстройства продолжается [17].
Генетическая терапия и эпигенетическое редактирование
Футуристичным и, пожалуй, самым амбициозным направлением можно назвать попытки устранить молекулярные первопричины высокой тревожности путем прямого вмешательства в геном. Генетическая терапия переходит из области теории в доклинические исследования. Если успех будет достигнут, врачи смогут «за один раз» излечить пациента на всю жизнь.
Многообещающей считают идею использования нейропептида Y (NPY). Это мощный эндогенный анксиолитик мозга, действующий как естественный буфер против стресса. Однако доставить NPY в мозг с помощью обычной таблетки невозможно, так как он быстро разрушается в организме и не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
Ученые попробовали использовать аденоассоциированные вирусные векторы (AAV) — специальные инструменты на основе аденовирусов, которые способны доставить нужный ген в клетки мозга. Исследования на животных показывают, что инъекция в миндалевидное тело (центр страха) или гиппокамп приводит к устойчивому снижению тревожности и подавлению судорожной активности. [18]. Успех подобных исследований принесет облегчение пациентам, страдающим эпилепсией и другими состояниями, которые сегодня нельзя излечить полностью.
Еще более революционным подход — использование технологии CRISPR/Cas9 для неинвазивного редактирования генома. Долгое время не удавалось преодолеть проблему доставки инструментов редактирования через ГЭБ. Прорывные исследования 2024–2025 гг. продемонстрировали возможность интраназального введения системы CRISPR/Cas9, упакованной в AAV-векторы. В экспериментах на животных удалось выключить ген рецептора серотонина 5-HT2A (HTR2A) в определенных зонах мозга. Метод использует нейронные пути обонятельного нерва для обхода ГЭБ. Он позволит значительно снизить тревожное поведение, открывая дорогу к действительно неинвазивной генной психофармакологии [19].
Интерес исследователей прикован к «генетической лотерее», связанной с ферментом FAAH (гидролаза амидов жирных кислот). Он разрушает анандамид — «молекулу блаженства» эндоканнабиноидной системы. У людей с генетическим вариантом FAAH C385A уровень фермента снижен, а уровень анандамида повышен. То есть такие люди биологически более устойчивы к стрессу и тревоге. Ученые стремятся научиться имитировать этот полиморфизм [20].
Наконец, все большее внимание уделяется роли микроРНК (miRNA) и антисмысловых олигонуклеотидов (ASO). Исследования выявили, что определенные молекулы в нашем организме работают как «тормоза для стресса», и если их усилить их работу, они «отключат» ген, отвечающий за тревогу. Так, сверхэкспрессия miR-483-5p в миндалевидном теле подавляет активность гена Pgap2 и снижает тревогу. Параллельно разрабатываются препараты, способные точечно блокировать синтез белков, вызывающих страх. Успехи таких технологий в лечении неврологических заболеваний, таких как спинальная мышечная атрофия, вдохновляют на применение этой технологии в психиатрии. При этом ученым предстоит решить еще немало задач по точной доставке препарата в мозг [21].
Мы стоим на пороге новой эры, когда лечение тревоги не должно сводиться к седации и подавлению. Стремительное развитие медицинских технологий, в том числе генетических, обещают превратить анксиолитики из средств «скорой помощи» в инструменты точной настройки нейронных сетей. Будущее фармакологии тревоги заключается не в тотальном подавлении эмоций, а в восстановлении способности мозга адаптироваться и адекватно реагировать на вызовы окружающей среды, возвращая пациентам качество жизни и душевное равновесие.
