Сайт предназначен для фармацевтов и провизоров

Чат с коллегами:

Помощь +7 (499) 213-05-00

Применение сероводород-рилизинговых НПВП

1

Кое-что новенькое: НПВП под прикрытием сероводорода

Фармспециалисты работают в чистых светлых помещениях с красивыми упаковками ЛС. В этом мире на секундочку может показаться, что ЛС — это всегда благо, главное — следовать инструкции. Эта статья призвана напомнить об агрессивном влиянии НПВП и рассказать кое-что новое о гастропротекции: сероводород вместо традиционных ИПП. Но обо всём по порядку.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — одни из самых востребованных ЛС  по всему миру, несмотря на наличие клинически значимых побочных эффектов1. Их ведущая роль в терапии боли различной этиологии делает особо актуальными для изучения задачи снижения частоты и силы побочных эффектов и разработки более безопасных представителей этого класса препаратов. Рассмотрим актуальную повестку по этому вопросу.

 Механизмы действия НПВС: не ЦОГ-ой единой

Наши читатели отлично знают, что побочные эффекты НПВП связаны с подавлением активности ЦОГ-1, которая присутствует почти во всех органах человека и  обеспечивает ход  ряда здоровых физиологических процессов – например, синтеза защитной слизи желудка, некоторых этапов кроветворения, фильтрации и реабсорбции в почках2.

Менее известен тот факт, что противовоспалительное действие НПВС связано еще и с их способностью внедряться в билипидный слой клеток, тем самым прерывая сигналы и взаимосвязи между белками в клеточных мембранах. В клеточных мембранах нейтрофилов НПВС подавляют их агрегацию, уменьшают выделение ферментов и образование пероксида, а также подавляют липоксигеназу3.

Побочные эффекты НПВС

В структуре побочных реакций у препаратов группы НПВС доминируют гастроэнтеральные патологии4. При длительном приёме НПВС, вследствие ингибирования ЦОГ-1, возникает снижение уровня гастропротекторных простагландинов, в частности, ПГЕ2. Это, в свою очередь, ведёт к снижению количества защитной слизи на стенках желудка – естественного барьера, защищающего орган от агрессивного воздействия желудочного содержимого (соляной кислоты и пищеварительных ферментов). В итоге могут развиваться эрозии слизистой оболочки желудка (СОЖ), а при прогрессировании процесса — язвенные дефекты5.

Важной клинической особенностью таких эрозий и язв является возможность их бессимптомного течения вплоть до развития перфорации и массивного кровотечения. Это объясняется мощным и устойчивым обезболивающим действием НПВС при их длительном приеме6.

Патологическое действие НПВС на ЖКТ не ограничивается желудком. Так, по данным эндоскопических исследований, наблюдается схожее поражение двенадцатиперстной кишки (хоть и в 2–3 раза реже, чем в верхних отделах тракта)6.

Наиболее часто гастропатии наблюдаются при лечении неселективными ингибиторами ЦОГ, поскольку именно эти препараты сильно угнетают ЦОГ-1, и, как следствие - синтез защитной слизи желудка7. Селективные ингибиторы ЦОГ показывают в целом более высокий профиль безопасности в контексте гастроэнтеральных патологий.

По данным литературы, наблюдаются следующие факторы риска возникновения гастропатологий со стороны фармакотерапии:

  • сопутствующий приём глюкокортикостероидов
  • селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина
  • блокаторов кальциевых каналов
  • нескольких НПВС одновременно8.

Перспективы сероводород-рилизинговых НПВС

Среди всех направлений по разработке «щадящих» молекулярных комплексов НПВС наиболее интересным с практической точки зрения кажется сероводород-рилизинговые препараты («высвобождающие» сероводород). По данным О.Н. Сулаевой и коллег,  в многочисленных исследованиях доказана роль H2S в поддержании целостности слизистой оболочки ЖКТ, разрешении воспаления, заживлении ран кожи и репарации разных тканей9.

 В частности, есть данные о том, что сероводород: ингибирует нейтрофил-опосредованное повреждение тканей10, усиливает кровоток11, ингибирует секрецию желудочного сока12, уменьшает цитотоксичность желчи13 и нейтрализует свободные радикалы кислорода14. Более того, сероводород является естественным репаративным фактором ЖКТ. Показано, что продукция H2S значимо возрастает в краевой зоне язв желудка и кишечника, стимулируя заживление язвенных дефектов15.

 На сегодняшний момент уже разработан ряд НПВС, высвобождающих H2S. К ним относятся многочисленные производные напроксена, аспирина, кетопрофена, индометацина, диклофенака и др. вещества, связанные с несколькими H2S-рилизинг- молекулами9. Более того, к настоящему моменту накоплены результаты доклинических исследований, показывающих, что H2S-рилизинг-НПВС не уступают исходным препаратам в эффективности подавления активности циклооксигеназ, однако вызывают гораздо менее выраженное поражение ЖКТ16.

В частности, хорошо известны первые результаты клинических испытаний препарата АТВ-346, который состоит из молекулы напроксена, ковалентно связанной с тиобензамидом - веществом, ответственным за высвобождение H2S17. По данным официальных коммюнике, спонсором исследований АТВ-346 выступала компания Antibe Therapeutics Inc. Так что возможно через 10-20 лет мы будем иметь другой (более безопасный) пул НПВП на полках аптек. 

Источники:

1.Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? Physiol. Rev. 2008; 88: 1547—65.

2.Seibert K., Zhang Y., Leahy K. et al. Distribution of COX-1 and COX-2 in normal and inflamed tissues // Adv. Exp. Med. Biol. 1997; 400A: 167–170.

3.Мартин Тейчерт, Фабиен Гриенс, Эдгар Буджс, Мишель Венсинг и Питер Де Сме. Эффективность применения фармацевтических групп препаратов в снижении рисков развития побочных эффектов со стороны желудочно- кишечного тракта при применении неспецифических нестероидных противовоспалительных препаратов // Фармэпидемиология и безопасность лекарственных средств. -2014.-No23.- С.382-389.

4.Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gas- troenterology. 2000; 119: 521–535.

5.Стуров Н. В. Безопасность НПВС при длительном приёме // Трудный пациент. 2009. №10. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/bezopasnost-npvs-pri-dlitelnom-priyome (дата обращения: 28.08.2022).

6.Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, Р.Т. Алекперов, Л.И. Алексеева и др.; Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Лит- терра, 2003; 507

7.Chan F.K., Hung L.C., Suen B.Y. et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthri- tis // N Engl J Med. 2002 Dec; 26: 347: 26: 2104–10.

8.Shi S., Klotz U. Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors // Eur J Clin Pharmacol. 2008 Mar; 64: 3: 233–52.

9.Сулаева О.Н., Уоллас Дж. Л. Перспективы разработки противовоспалительных препаратов, безопасных для желудочно-кишечного тракта // Клиническая медицина. 2017. №3.

10.Wallace J.L., Caliendo G., Santagada V., Cirino G., Fiorucci S. Gastrointestinal safety and anti-inflammatory effects of a hydrogen sulfide-releasing diclofenac derivative in the rat. Gastroenterology . 2007; 132: 261—71.

11.Mard S.A., Neisi N., Solgi G., Hassanpour M., Darbor M., Male- ki M. Gastroprotective effect of NaHS against mucosal lesions induced by ischemia-reperfusion injury in rat . Dig. Dis. Sci. 2012; 57(6): 1496—503.

12.Fiorucci S., Antonelli E., Distrutti E., Rizzo G., Mencarelli A., Or- landi S. Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gas- tric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastro- enterology. 2005; 129(4): 1210—24.

13.Blackler R.W., Motta J.P., Manko A., Workentine M., Bercik P., Surette M.G. Hydrogen sulphide protects against NSAID-enteropa- thy through modulation of bile and the microbiota . Br. J. Pharmacol . 2015; 172(4): 992—1004.

14,Muzzaffar S., Shukla N., Bond M., Newby A.C., Angelini G.D., Sparatore A. Exogenous hydrogen sulfide inhibits superoxide forma- tion, NOX-1 expression and Rac1 activity in human vascular smooth muscle cells . J. Vasc. Res. 2008; 45: 521—8.

15.Blackler R.W., de Palma G., Manko A., Da Silva G.J., Flanni- gan K.L., Bercik P. Deciphering the pathogenesis of NSAID-en- teropathy using proton pump inhibitors and a hydrogen sulfide-re- leasing NSAID. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015; 308(12): G994—1003.

16.Chan M.V., Wallace J.L. Hydrogen sulfide-based therapeutics and gastrointestinal diseases: translating physiology to treatments. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013; 305: G467—73.

17.Caliendo G., Cirino G., Santagada V., Wallace J.L. Synthesis and bio- logical effects of hydrogen sulfide (H2S): development of H2S-releas- ing drugs as pharmaceuticals . J. Med. Chem. 2010; 53(17): 6275—86. 

Проверить расписание
бесплатных вебинаров

Вебинары

Ещё
Все вебинары

Программы НМиФО

Ещё
Все программы НМиФО

Лучшие комментарии

Новости

Ещё

Аккредитация

Ещё

Правовой разбор

Ещё

Ассортимент и консультирование

Ещё

Аптечная психология

Ещё

Мнения

Ещё

Просто о жизни

Ещё

Коронавирус

Ещё

Работа в аптеке

Ещё

ФармШОК

Ещё

Квизы

Ещё

ОРВИ по науке

Ещё

ФармЭссе

Ещё