Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызываемая вирусом SARS-CoV-2 активно продолжается. На 4-ю декаду сентября 2021 года общее количество зараженных в мире составило более 230 млн. человек, их них погибли почти 5 млн. человек. Нерадостная статистика наблюдается и в России: на этот период число заразившихся в РФ - более 7 млн. человек, летальный исход составил более 200 тыс. случаев [1].
Особую тревогу в течении коронавирусной инфекции вызывают различные виды осложнений, которые затрагивают практически все органы и системы. Так, согласно последним литературным данным, поражается система органов дыхания с развитием острого респираторного дисстресс-синдрома (ОРДС), сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт, включая печень, центральная нервная система и головной мозг, страдает высшая нервная деятельность. Кроме того, инфекция влияет на моче-выделительную систему с активным поражением почек, репродуктивную систему, как мужчин, так и женщин. Иммунная система также находится под ударом вируса: возникает «цитокиновый шторм», ингибируются процессы интерфероногенеза. При COVID-19 наблюдаются осложнения в виде нарушений в опорно-двигательной системе, суставно-связочном аппарате, эндокринной системе и системе органов чувств (зрение, обоняние, слух), также поражаются кожа и ее придатки [2-6].
Последние исследования ученых из Калифорнийского университета показали, что COVID-19 относится скорее к сосудистым, а не респираторным заболеваниям, поскольку в основе патогенеза заболевания лежат именно сосудистые катастрофы, связанные с поражением вирусом сосудистой эпителиальной интимы, активно экспрессирующей белковый рецептор АСЕ2 (ангиотензин-превращающего фермента 2 типа), являющегося точкой-мишенью прикрепления шиповидного S-белка коронавируса. COVID-19 характеризуется повышенной частотой микротромбоза с гиперактивными тромбоцитами, спорадически содержащими вирусную РНК [7].
Гиперкоагуляционный синдром при COVID-19 имеет важное значение в патогенезе сосудистых нарушений, которые характеризуются тромботическими микроангиопатиями, неореваскуляризацией и тромбозами, возникающими вследствие прямого повреждения эндотелия. Связывание S-белка коронавируса с рецептором АСЕ2 вызывает активацию провоспалительных цитокинов, таких как TGF-β1(трансформирующий фактор роста-бета 1), TNF-α (фактор некроза опухоли альфа), IL)-1β и IL-6 (интерлейкин 1 бета и интерлейкин шесть), MCP-1 (хемоаттрактант моноцитов белка 1), которые вызывают не только «цитокиновый шторм», но и участвуют в процессах гиперкоагуляции: данный цитокины провоцируют эндотелиальное повреждение сосудов, вызывают интерстициальное воспаление, и как следствие – активацию свертывающих механизмов и гиперкоагуляционный синдром, приводящий к внутрисосудистым тромбозам [8-11].
Таким образом, исходя из последних научных представлений об инфекции COVID-19 - как заболевании с преимущественным поражением сосудистой системы, становится понятным весь тот спектр осложнений, характерных именно для данной патологии.
Так, согласно анализу, проведенному отечественными авторами по материалам патологоанатомических исследований [12], структура осложнений COVID-19, так или иначе связанных с сосудистыми нарушениями, выглядит следующим образом: пневмония с развитием ОРДС – 26,5%, миокардит – 19,3%, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – 8,4%, тромбоз крупных артерий – 4,8%, ишемия мозга – 3,6%, инфаркт миокарда II типа – 2,4%.
Следует отметить, что постоковидные миокардиты с четкими признаками воспаления миокарда выявляются в 60% случаев, а частота фиброза у лиц, перенесших COVID-19 составила 20%. При этом, следствием таких миокардитов, как правило, являются аритмии, миокардиопатия, инфаркт миокарда и внутрисердечный тромбоз, приводящие к феномену внезапной смерти [13,14].
Cосудистые нарушения при COVID-19 нередко становятся причиной мозговых геморрагических или ишемических инсультов. Так, ученые из США, с помощью МРТ (магнитно-резонансной томографии), иммуногистохимических методов провели изучение мозговой ткани пациентов, скончавшихся от COVID-19. Авторы обнаружили множественные повреждения микрососудистого русла и признаки воспалительной реакции, а также области повреждений, характерных для инсульта или нейродегенеративной воспалительной патологии. В этих областях авторы обнаружили клетки микроглии T-лимфоциты, а темным пятнам соответствовали разрывы сосудов и кровотечение из них [15, 16].
Однако, остается важным вопрос: повреждает ли вирус SARS-CoV-2 непосредственно ткань мозга, нейроны, преодолевает ли он гемато-энцефалический барьер (ГЭБ)? Увы. Работы последнего времени отвечают на эти вопросы утвердительно. Американские авторы обнаруживали вирусную РНК в головном мозге и спинномозговой жидкости. Они установили, что S-белок коронавируса легко проходит через ГЭБ - в течение 30 минут 50% белковой массы преодолевало капиллярную стенку и оказывалось в паренхиматозном пространстве мозга [17].
Более того, A.Paniz-Mоndolfi с соавт. [18] при электронном микроскопировании обнаружили вирусные частицы непосредственно в нейронах !
Данное обстоятельство обуславливает наличие различных нейро-дегенеративных осложнений у пациентов, перенесших COVID-19. Структура общемозговых неврологических симптомов распределяется следующим образом: спутанность сознания наблюдается в 36,4% случаев, головной болью страдают 13,1% пациентов, судорожный синдром наблюдается у 16,8% больных, аносмия и агевзия (потеря обоняния и вкуса) в 5,1% и 5,6% случаев, скелетно-мышечные симптомы наблюдаются у 10,7% лиц. Неврологические нарушения возникают примерно у 36,4% пациентов с COVID‑19 в виде тяжелого вирусного геморрагического энцефалита, токсической энцефалопатии, острых демиелинизирующих поражений периферической нервной системы, острых нарушений мозгового кровообращения, расстройств в поведенческой и эмоциональной сфере [19-22].
Когнитивные нарушения у больных COVID‑19 встречаются нередко и диагностируются по данным разных авторов от 10,3% до35,7% случаев, тревожный синдром наблюдается у 13,3% - 26,8% пациентов. Острые психозы составляют от 0,9% до 4,0%. Кроме того, авторы отмечают потерю серого вещества в парагиппокампальной извилине, левой боковой орбитофронтальной коре, островковой коре и других отделах головного мозга [23-24].
В данном обзоре мы не будем останавливаться на других, не менее значимых осложнениях инфекции COVID‑19 – им будут посвящены отдельные работу. Рассмотрим некоторые ключевые аспекты профилактики ранних и поздних осложнений.
Известно, что в процессе вирусного филогенеза новый коронавирус научился использовать многочисленные механизмы подавления интерфероногенеза и уклонения от иммунного ответа, используя белки NSP1, ORF9c , ORF3b и др. В ряде последних работ даются сведения о том, что примерно у 10% пациентов с тяжелой формой COVID-19 имеются аутоантитела, которые блокируют интерфероны I типа [25-28].
По данным академика РАН А.В.Караулова, «…у пациентов с тяжелым COVID-19 содержание интерферона-альфа в крови и легких минимально, а около 20% больных в критическом состоянии совсем не могли продуцировать интерферон» [29].
В этой связи, назначение препаратов экзогенного интерферона для профилактики осложнений инфекции COVID-19 этио-патогенетически оправдано, о чем свидетельствуют многочисленные публикации в отечественной и мировой научной прессе: по данным ресурса PubMed в 2020 году в мире было опубликовано 8858 работ по интерферону, а за первое полугодие 2021 года – уже 6602 работы [30].
Более того, согласно Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностики и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), издаваемых Минздравом России (версия 11.0), «…обосновано применение препаратов ИФН-α в свечах, особенно с антиоксидантами против SARS-CoV-2…» [31].
Учитывая вышеизложенное, исходя из изучения большого количества научных публикаций, опираясь на собственный опыт и знания, путем логических рассуждений можно с уверенностью предположить, что ректальный суппозиторий рекомбинантного интерферона-α2b с антиоксидантами в высокой концентрации, проникая в ампуле rectum в кровеносные и лимфатические капилляры, в принципе способен доставить через лимфатическую систему и ликвор действующее вещество – белок интерферон непосредственно к тканям мозга, тем самым предотвратив нейро-дегенеративные и психические осложнения инфекции COVID-19. Препаратом выбора в этом случае, несомненно является ВИФЕРОН® - отечественное противовирусное и иммуномодулирующее лекарственное средство рекомбинантного интерферона-α2b с антиоксидантами (витаминами Е и С), более 20 лет выпускаемого на фармпредприятии, сертифицированном по международной системе GMP.
Активная иммунопрофилактика препаратами интерферона является надежным способом предотвращения осложнений инфекции COVID-19. Данный тезис не расходится с мнением академика РАН А.В.Караулова (цитата): «…препараты интерферона первого типа (интерферонов альфа-2b) могут предотвращать осложнения, и чем раньше начать такую терапию, тем лучше будут результаты... Введение экзогенного интерферона позволяет усилить иммунологическую реакцию врожденного иммунитета и усилить защитную реакцию организма на SARS-CoV-2…» [29].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Электронный ресурс https://yandex.ru/covid19/stat#development.
2.Хавинсон В.Х., Кузник Б.И. Осложнения у больных CОVID-19. Предполагаемые механизмы коррекции. //Клиническая медицина. 2020;98(4):256-265. DOI: http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-4-256-265.
3.Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z.J. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. //Thromb. Haemost.2020. DOI: 10.1111/jth.14817.
4.McGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The Role of Cytokines Including Interleukin-6 in COVID-19 Induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. //Autoimmun. Rev. 2020;19(6):102537. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102537.
5.Guzik T.J., Mohiddin S.A., Dimarco A., Patel V., Savvatis K., Marelli-Berg F.M. et al. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. //Cardiovasc. Res. 2020;106. DOI: 10.1093/cvr/cvaa106.
6.Smyk W., Janik M.K., Portincasa P., Milkiewicz P., Lammert F., Krawczyk M. COVID-19: focus on the lungs but do not forget the gastrointestinal tract. // Eur. J. Clin. Invest. 2020;e13276. DOI: 10.1111/eci.13276.
7.Koupenova M., Corkrey H.A., Vitseva O. et al. SARS-CoV-2 Initiates Programmed Cell Death in Platelets // Circulation Research ,- 2021, V.129, № 6, doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319117Circulation Research. 2021;129:631–646.
8.Петров В.И., Герасименко А.С. с соавт. Механизмы развития COVID-19 ассоциированной коагулопатии. Диагностика. Лечение// Лекарственный вестник -2021.- № 2(82), Том 15, С.21-27.
9.Tang N., Li D., Wang X. et al. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. – 2020. – Vol. 18 (4). – P. 844 – 847.
10.Swystun, L. The role of leukocytes in thrombosis / L. Swystun, P. Liaw. – Text (visual) : unmediated // Blood. – 2016. – Vol. 128. – P.753 – 762.
11.Zhang Y., Xiao M., Shulan S.et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19 // N. Engl. J. Med. – 2020. – Р. 38.
12.Антошкин О.Н., Воротникова Т.В. Анализ осложнений от коронавирусной инфекции COVID-19 по данным патологоанатомических исследований //Вестник ВолгГМУ-2021 Выпуск 2 (78), С.156-159.
13.Puntmann V.O., Carerj M.L., Wieters I. et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. Published online July 27, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.3557.
14.Канорский С.Г. COVID-19 и сердце: прямое и косвенное влияние. //Кубанский научный медицинский вестник. 2021; 28(1): 16–31. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2021-28-1-16-31.
15.Lee M.H. et al. // Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. // The New England Journal of Medicine, published 30 December 2020; DOI: 10.1056/NEJMc2033369.
16.Poyiadji N., Noujaim D., Stone M. et al. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features // Radiology, 2020, https://doi.org/10.1148/radiol.2020201187.
17.Rhea E.M. et al. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice. // Nature Neuroscience (2020); DOI: 10.1038/s41593-020-00771-8.
18.Paniz-Mondolfi A., Brice C., Grames Z. et al. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92. N 7. P. 699-702.
19.Новикова Л.Б., Акопян А.П., Шарапова К.М., Латыпова Р.Ф. Неврологические и психические расстройства, ассоциированные с COVID‑19. // Артериальная гипертензия.-2020;26(3):317–326. doi:10.18705/1607-419X-2020-26-3-317-326.
20.Pérez Álvarez ÁI., Suárez Cuervo C., Fernández Menéndez S. [Infección por SARS-CoV-2 asociada a diplopía y anticuerpos antirreceptor de acetilcolina. (In English, Spanish)]. //Neurología. 2020,35(4):264–265. doi: 10.1016/j.nrl.2020.04.003.
21.Hopkins C., Surda P., Kumar N. Presentation of new onset anosmia during the COVID-19 pandemic.// Rhinology. 2020;58(3):295–298. doi: 10.4193/Rhin20.116.
22.Белопасов В.В., Яшу Я., Самойлова Е.М., Баклаушев В.П. Поражение нервной системы при СOVID-19. Клиническая практика. 2020;11(2):60–80. doi: 10.17816/clinpract34851).
23.Федин А.И. Неврологическая клиническая патология, ассоциированная с «COVID-19» // сайт Невроньюс, -2021, http://neuronews.ru/ Дата обращения 30.08.21.
24.Федин А.И., Соколова Л. П. Психологические и психовегетативные особенности COVID-19: возможности медикаментозного воздействия // сайт Невроньюс -2021, http://neuronews.ru/ Дата обращения 30.08.21.
25.Brown E.,Samantha Lo S.et al. The potential impact of COVID-19 on psychosis: A rapid review of contemporary epidemic and pandemic research // Schizophrenia Research,2020, V. 222, P. 79-87.
26.Finkel Y., Mizrahi O., Nachshon A., Weingarten-Gabbay S., Morgenstern D., Yahalom-Ronen Y., Tamir H., Achdout H., Stein D., Israeli O., Beth-Din A., Melamed S., Weiss S.,Israely T., Paran N., Schwartz M., Stern-Ginossar N. The coding capacity of SARS-CoV-2. //Nature. -2021 Jan;589(7840):125-130. doi: 10.1038/s41586-020-2739-1.
27.Kwon D. Rogue antibodies involved in almost one-fifth of COVID deaths // Nature -2021 doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02337-5.
28.Wang E.Y.,Mao T. et al. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19 // Nature -2021- 595, p.283–288 https://doi.org/10.1038/s41586-021-03631-y.;
29.Bastard P. et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19 // Science -2020, V.370 Issue 6515 doi: 10.1126/science.abd4585.
30.Электронный ресурс https://www.sechenov.ru/pressroom/news/aleksandr-karaulov-preparaty-interferona-mogut-predotvratit-oslozhneniya-pri-koronaviruse.
31.Электронный ресурс https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
32.Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Версия 11" (утв. Министерством здравоохранения РФ 7 мая 2021 г.).
